在細胞治療領域，研究人員一直專注于動員抗腫瘤T細胞。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了五款CAR-T細胞療法用于血液系統(tǒng)腫瘤，應用于實體瘤的TILs療法也在國際各大腫瘤學會議上大放異彩，有望上市。

除此之外，NK細胞作為另一種免疫細胞，也逐漸受到關注，在國際上有眾多的研究進展。而在國內(nèi)，近期一位醫(yī)生發(fā)長文質(zhì)疑腫瘤醫(yī)療存在黑幕的事件在醫(yī)療圈及社會上掀起了千層浪，其中也提到NK細胞療法，成為大家關注的焦點。今天我們就來聊一聊究竟什么是NK細胞療法。

一，什么是NK細胞？

NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），與T細胞等同為我們?nèi)梭w內(nèi)的核心免疫細胞。NK細胞存在于每個人的血液當中，是免疫系統(tǒng)中的“第一反應者”，它就像是一直在體內(nèi)執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在“巡邏”時，NK細胞不斷接觸其他細胞，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)出現(xiàn)異常細胞，馬上處理掉。它們在T細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，摧毀癌細胞。

攻擊 瓦解 消滅

二，NK細胞的抗癌原理是什么？

T細胞和NK細胞都能識別并殺死癌細胞，但它們以非常不同的方式進行。

T細胞需要將其靶細胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細胞，以將它們識別為外來細胞，并使T細胞聚集成攻擊模式。

而NK細胞與T細胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。然而，現(xiàn)在已經(jīng)知道NK細胞通過暴露于稱為細胞因子的免疫系統(tǒng)物質(zhì)而被激活時效果更好。

我們總結(jié)下NK細胞的三個特點：

第一，它是人體與生俱來的免疫系統(tǒng)，是走在前方的“戰(zhàn)士”，幾乎所有的腫瘤細胞都會先受到NK細胞的攻擊。

第二，免疫系統(tǒng)中的“吹哨人”，情況反饋及時，一旦發(fā)現(xiàn)“敵情”，迅速“上報”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。

第三，具有廣譜的抗腫瘤作用，不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。啟動時間最快，而T細胞則需要經(jīng)過抗原提呈之后才能分清“敵我”。

三，NK細胞療法是什么？

通俗地說，細胞免疫療法就是采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量倍增，然后再回輸?shù)饺梭w，一方面用來消除癌細胞、突變細胞，另一方面激活和增強機體免疫力，控制癌細胞的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。這類療法包括CAR-T、TCR-T、NK等，目前在全球被廣泛的研究。

盡管我們所有人體內(nèi)都有NK細胞，它們可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞，起到保護我們遠離癌癥的作用。但是人體內(nèi)NK細胞數(shù)量較少，僅占白細胞的10％。并且研究發(fā)現(xiàn)，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)NK細胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變，不能非常有效地發(fā)揮抗癌作用。

目前，國內(nèi)外的研究人員現(xiàn)在正在開發(fā)多種方法來釋放NK細胞針對腫瘤的活性，從而提高基于NK細胞的治療的效力和特異性。

四，NK細胞療法上市了嗎？

沒有。

細胞免疫療法中，目前只有CAR-T細胞療法及其產(chǎn)品較為成熟，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了五款，而NK細胞免疫療法等都還屬于研究試驗階段。

盡管國內(nèi)外都在積極的開展研究，但全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)需要提醒大家的是，目前，NK細胞免疫治療不論是中國還是美國，仍然處于臨床研究階段，均未正式獲批上市進入臨床應用。按照規(guī)定，臨床試驗申辦機構(gòu)不應收取費用?；颊呷缬袇⑴c細胞免疫治療臨床試驗的意愿，應向在國家衛(wèi)生部門進行了相關備案的醫(yī)療機構(gòu)進行咨詢。

五，NK細胞的國際進展有哪些？

目前國際上的研究人員認為，基于NK細胞的過繼細胞療法（ACT），包括基因修飾的嵌合抗原受體（CAR）-NK細胞，比基于T細胞的療法更安全。在臨床開發(fā)中，基于NK細胞的治療策略還包括活化細胞因子的NK細胞，以及靶向NK細胞表面受體的抗體。

根據(jù)clinicaltrials數(shù)據(jù)庫顯示，截止4月23日，全球范圍內(nèi)NK細胞免疫療法相關的臨床試驗有225例正在進展中，且大部分都是由醫(yī)院或者學術(shù)機構(gòu)自主開展的學術(shù)研究；應用到癌癥治療領域的研究，有174例臨床試驗在進展。

國際上用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要有以下類。

01

體外活化的自體或異體NK細胞方法

目前國內(nèi)和國際上專注于研發(fā)“過繼性”NK細胞療法，就是從密切相關的供體收集NK細胞并在體外擴增將其注入患者體內(nèi)。

02

聯(lián)合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性

檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結(jié)合，可以針對目前對現(xiàn)有療法無反應的多種類型的腫瘤。

盡管NK細胞對抗腫瘤的殺傷機制是非特異性的，并不依賴于腫瘤相關抗原的識別，但同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。腫瘤細胞可以表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體，能夠抑制NK細胞介導的腫瘤細胞裂解，因此，以限制這種抑制作用，目前開發(fā)一系列針對腫瘤-NK細胞的抑制型免疫檢查點的抗體。

如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細胞的ADCC 效應，并啟動NK細胞的適應性免疫應答。

另外，研究發(fā)現(xiàn)NK細胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟肉瘤，腎細胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。最近的研究表明，當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時，這種作用可能是由PD-L1+NK細胞介導的。PD-L1+用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的激活和效應子功能。

03

構(gòu)建CAR-NK細胞免疫療法

嵌合抗原受體改造的NK細胞：能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：CAR包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

根據(jù)德克薩斯大學安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗的結(jié)果，以CD19為靶點的臍血來源的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法治療使患有復發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的患者出現(xiàn)臨床緩解，并且沒有重大毒性反應。該試驗結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

在參與該研究的11位患者中，有8位（73％）對治療有反應，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。

輸注后1個月內(nèi)對CD19 CAR NK細胞療法的反應明顯，并且在輸注后1年內(nèi)確認了這項治療的持久性。

這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。

與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由于NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。

04

AFM13聯(lián)合cbNK細胞治療

在2021年AACR會議上，由全球知名的美國MD安德森癌癥中心公布的一項臍血來源的自然殺傷（cbNK）細胞聯(lián)合先天細胞接合劑（ICE?）AFM13（CD16A / CD30）治療淋巴瘤的初步臨床試驗結(jié)果：

所有四名患者均出現(xiàn)強烈響應，病灶顯著縮小，其中包含兩名完全緩解和兩名部分緩解，總體客觀緩解率為100％；

沒有觀察到細胞因子釋放綜合征，神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主病的事件；

這項NK細胞研究目前正在招募第二批患者。

研究人員說，“這項開創(chuàng)性的首次人體研究為我們提供了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。這些初步結(jié)果表明，AFM13可能具有幫助NK細胞靶向和破壞癌細胞的潛力，為治療各種血液學和實體瘤提供選擇。在我們?nèi)虢M的前四名患者中，客觀緩解率達到100％的結(jié)果令人印象深刻。

AFM13是一種的先天性細胞接合劑（ICE?），可激活自身免疫系統(tǒng)來攻擊CD30陽性的血液系統(tǒng)腫瘤。AFM13通過激活自然殺傷（NK）細胞和巨噬細胞，讓免疫細胞釋放穿孔素，在腫瘤細胞膜上形成孔，粒酶通過該孔進入腫瘤細胞，觸發(fā)CD30陽性腫瘤細胞的特異性和選擇性殺傷。

05

NK細胞激活細胞因子

FDA即將批準一款NK細胞激活細胞因子，白介素15（IL-15）超激動劑N-803（Anktiva；以前為ALT-803），目前開發(fā)該療法的公司ImmunityBio預計將在2021年向FDA批準N-803聯(lián)合BCG疫苗的生物制劑許可申請，以治療非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者。

06

如何正確看待NK細胞療法？

由于全球面對癌癥這個世界公敵仍然需要更多有效的治療手段，因此，包括NK已及其他細胞免疫療法，都是科學家們?yōu)榱藨?zhàn)勝癌癥這個終極目的而不斷研發(fā)的新興療法。

癌癥治療從來都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術(shù)、放療和化療的三大中流砥柱地位無人能撼動，但是這三大傳統(tǒng)療法還未滿足治療需求。因此，靶向藥、免疫治療和細胞治療接連問世，來彌補傳統(tǒng)療法的不足。通過修復腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細胞免疫治療的地位不容忽視。

北京大學腫瘤醫(yī)院的朱軍教授說道：從腫瘤專科醫(yī)生的角度，我認為細胞免疫療法雖然不能全面替代癌癥臨床治療中別的療法，但它有它的作用，有它的幫助，也應該有它的一席之地，不能一棍子打死。而且在細胞免疫治療領域的研究上，我們并不比美國做得晚，做得少。但是，我們有我們的軟肋，就是缺乏合理的管理和審批以及監(jiān)控監(jiān)管，導致細胞免疫治療研究長期游走在灰色地帶。對于患者和臨床醫(yī)生而言，只有在嚴格監(jiān)管下的免疫細胞療法以及產(chǎn)品才能保障臨床的安全和有效。”

因此，對于這類新技術(shù)大家應該理性對待。也希望相關部門能盡快規(guī)范新興療法的審批管理和監(jiān)控監(jiān)管，讓對患者有益的醫(yī)療手段能夠早日正規(guī)實施。

本文轉(zhuǎn)自全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)

參考資料：

https://www.mdanderson.org/newsroom/cd19-car-nk-cell-therapy-achieves-73-percent-response-rate-in-patients-with-leukemia-and-lymphoma.h00-159379578.html

https://nantkwest.wpengine.com/immunitybio-announces-primary-endpoint-met-of-phase-2-3-trial-for-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer-cis-with-72-complete-response-rate/

https://www.affimed.com/affimed-highlights-the-potential-of-its-innate-cell-engager-afm24-as-egfr-targeting-therapy-for-solid-tumors-as-monotherapy-and-in-combination-with-adoptive-nk-cell-transfer-at-aacr-virtual-annual-mee/

https://www.affimed.com/affimed-announces-presentation-at-aacr-highlighting-initial-data-from-phase-1-study-of-cord-blood-derived-natural-killer-cells-pre-complexed-with-innate-cell-engager-afm13/