精神分裂癥（SCH）是一組病因尚未明確的慢性精神疾病，多在青壯年緩慢起病，臨床表現(xiàn)癥狀各異，可引起認知、思維、情感等多方面神經(jīng)精神障礙和精神運動不協(xié)調(diào)。

目前藥物治理是精神疾病的主要臨床治療手段，但不可避免地存在多種弊端。

《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計》手冊中關(guān)于SCH維度的描述可以總結(jié)歸納為5個精神病綜合征：陰性癥狀、瓦解癥狀、現(xiàn)實歪曲癥狀、緊張癥狀、 躁狂癥和抑郁癥。

SCH致病機制有以下5種主要研究假說

1. 多巴胺（DA）假說

2. 失連接假說

3. 神經(jīng)發(fā)育障礙假說

4. 氧化應激假說

5. 腦形態(tài)學改變假說

NSCs是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具備多向分化潛能和自我更新能力的母細胞。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性病變等損傷時，NSCs發(fā)生分裂分化補充和修復神經(jīng)系統(tǒng)減少的神經(jīng)細胞，內(nèi)源性 NSCs在組織微環(huán)境的限制下很難有效地修復神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，而將干細胞在體外合適條件下培養(yǎng)再用于移植治療能夠充分發(fā)揮干細胞的修復作 用，為治療SCH提供了新思路。

相關(guān)研究表明，精神分裂癥與胚胎神經(jīng)干細胞異常和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。

潛在的SCH治療方法

研究成果指出，當發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或退行性變時，內(nèi)源性NSCs可能發(fā)揮神經(jīng)細胞修復的作用。但由于數(shù)量不足和微環(huán)境的限制，其本身的作用非常有限，也正是因此，充分發(fā)揮干細胞的修復作用為SCH的治療提供了全新的思路，干細胞體外誘導、培養(yǎng)和移植成為一種值得深入研究的新嘗試。

腹側(cè)海馬的重要地位

多項證據(jù)表明腹側(cè)海馬是治療SCH的重要靶向區(qū)域。同時患者海馬的病理變化是可觀察的：休息時腹側(cè)海馬的活動增加，這種過度活躍歸因于抑制性中間神經(jīng)元功能的缺陷［1］。因此，恢復抑制性中間神經(jīng)元的功能可以使海馬和DA系統(tǒng)活動正常化，以改善SCH陽性、陰性癥狀及認知障礙。

iPSCs

1998 年，研究人員首次借助臨床捐獻的胚胎 建立了人胚胎干細胞（ hESCs）分離技術(shù)［2］。

2006年，Takahashi和Yamanaka［3］注意到給已經(jīng)分化的人體細胞導入某些特定的轉(zhuǎn)錄因子， 使體細胞再次編程成為兼具ESCs樣多向分化和自我更新特性的多能干細胞，即iPSCs。iPSCs可分化轉(zhuǎn)變成為各類神經(jīng)細胞，為研究神經(jīng)發(fā)育過程奠定了基礎(chǔ)。

2011年，科研人員首次利用 iPSCs技術(shù)建立了SCH細胞模型［4］，SCH成為第一批以患者 iPSCs 衍生神經(jīng)元建立模型的神經(jīng)精神疾病之一。

Wen等［5］從攜帶突變DISC1的家族成員中產(chǎn)生了iPSCs系，并在這些iPSCs衍生的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了突觸缺陷，同時結(jié)合CRISPR/Cas9技術(shù)，建立了DISC1突變和突觸缺陷之間的關(guān)聯(lián)。

此后，研究人員應用該技術(shù)為SCH建立細胞模型，對疾病發(fā)病機制的研究陸續(xù)取得進展。

Robicsek等［6］根據(jù)前人建立的DA能神經(jīng)元分化方法，從SCH患者的iPSCs分化出DA能神經(jīng)元，使得神經(jīng)元數(shù)量減少，DA釋放減少，成熟延遲。

臨床案例

《實驗生物學與醫(yī)學通報》上的一項研究，通過對16位復發(fā)難治性抑郁癥患者進行干細胞治療后取得了令人鼓舞的成績：在治療一個半月內(nèi)，患者抑郁程度下降，且Beck評分結(jié)果在中度抑郁范圍的最低水平。這表明，臍帶血干細胞對抑郁狀態(tài)下的認知功能障礙有改善作用，有助于克服治療抵抗，且無不良反應。

△ 難治性抑郁癥患者臍帶血細胞的效率

臨床試驗研究對象為25 - 60歲的難治性抑郁癥女性患者，符合重度抑郁癥臨床標準的復發(fā)性抑郁綜合征，且抗抑郁藥物治療6個月后無反應。

研究將對象分為兩組，治療組13人，對照組3人。治療組每隔一周輸注一次濃縮臍帶血細胞，共4次，單次細胞劑量是2.5 x 10^8。對照組則輸注經(jīng)過相同處理和冷凍的外周血白細胞，兩組都同時接受標準的抗抑郁藥物治療。

△ Beck抑郁量表評分對比

治療結(jié)果顯示：抑郁癥的情感減退雖然并沒有被完全逆轉(zhuǎn)和緩解，但患者病情有所改善，表現(xiàn)為出現(xiàn)樂觀態(tài)度，及更生動的面部表情。

治療組與對照組在HDRS-17評分上無顯著差異，盡管在治療中有小幅度波動，但治療組始終保持在中度抑郁范圍，而對照組則在6周時就回到了初始水平。

△ MCCB評分對比

研究也證實了干細胞可以通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用，通過代謝和心理刺激作用在臨床上表現(xiàn)出來，促進患者對基礎(chǔ)神經(jīng)藥物治療的反應，同時干細胞具有多向分化和再生功能，可以有效修復受抑制的神經(jīng)細胞，激發(fā)它們活力。

總結(jié)

研究者認為對SCH發(fā)病機制的深入研究對抗精神病藥物的研發(fā)具有重要指導意義，相較于傳統(tǒng)采用典型或非 典型抗精神疾病藥物的治療方法而言，采用體外 定向誘導分化 iPSCs 治療 SCH 具有眾多優(yōu)勢，發(fā)展前景非常光明。根據(jù)已經(jīng)報道的臨床應用案 例，該技術(shù)的成熟和普及必將成為精神疾病患者的福音。

參考資料

【1】：Yizhar O, Fenno LE, Prigge M, et al. Neocortical excitation/inhibition balance in information processing and social dysfunction [J]. Nature, 2011, 477(7363): 171-178.

【2】：Nichols K, Koppes R, Koppes A. Recent advancements in microphysiological systems for neural development and disease [J]. Curr Opin Biomed Eng, 2020, 5(3): 145-147.

【3】：Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors [J]. Cell, 2006, 126(4): 663-676.

【4】：Watmuff B, Berkovitch SS, Huang, JH, et al. Disease signatures for schizophrenia and bipolar disorder using patient-derived induced pluripotent stem cells [J]. Mol Cell Neurosci, 2016, 73: 96-103.

【5】：Wen ZX, Nguyen HN, Guo ZY, et al. Synaptic dysregulation in a human iPS cell model of mental disorders [J]. Nature, 2014, 515 (7527): 414-418.

【6】：Robicsek O, Karry R, Petit I, et al. Abnormal neuronal differentiation and mitochondrial dysfunction in hair follicle-derived induced pluripotent stem cells of schizophrenia patients [J]. Mol Psychiatry, 2013, 18(10): 1067-1076.