干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展怎么樣？目前要解決什么問題

目前傳統(tǒng)療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果不佳：用于治療SLE的傳統(tǒng)療法，特別是皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物，在過去兩到三十年中已導(dǎo)致生存率顯著提高，并減少了向終末期多器官衰竭的進展。最廣泛和經(jīng)典使用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺 (CYC)、霉酚酸酯 (MMF)、來氟米特 (LEF)、甲氨蝶呤 (MTX)、環(huán)孢菌素A (CsA)、硫唑嘌呤 (AZA) 和羥氯喹 (HCQ)。然而，這些藥物中的每一種都具有高毒性和許多副作用。此外，類固醇和免疫抑制藥物并非普遍有效，在許多情況下只有部分反應(yīng)或沒有反應(yīng)。因此廣大醫(yī)療工作者不斷在尋求治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新方法。

近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力，其強大的組織再生、抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)等特性能精準靶向SLE的多條發(fā)病機制，達到“一石多鳥”的目的。既往研究多使用SLE患者自體MSCs，然而結(jié)果顯示療效和對疾病進展的控制不佳，這與SLE患者自體的MSCs存在病變有很關(guān)系。因此，目前大都使用健康異體的間充質(zhì)干細胞。

間充質(zhì)干細胞因其具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和強大分化與修復(fù)受損組織的潛力而備受關(guān)注。

異基因間充質(zhì)干細胞移植的治療效果主要取決于其對各種免疫調(diào)節(jié)細胞的全身免疫調(diào)節(jié)作用。MSC可以通過兩條途徑調(diào)節(jié)T細胞功能。首先，MSC直接抑制抗原特異性T細胞的功能。其次，MSC通過刺激Treg的擴張間接抑制T細胞功能。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的分化與修復(fù)受損組織的能力。因干細胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點，可作為理想的“種子”細胞用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。間充質(zhì)干細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓(xùn)導(dǎo)員”的作用，可對患者失衡的各種免疫細胞進行“調(diào)教”，讓其不再對自己的組織進行攻擊。

1996年，一項國際合作開始探索對患有嚴重自身免疫性疾病且對常規(guī)治療無反應(yīng)的患者進行免疫消融的概念。人們希望在免疫系統(tǒng)重建后，自身免疫過程會發(fā)生“重置”。

1997年，Marmont等人進行了首例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自體造血干細胞移植。

從理論上講，造血干細胞移植可以替代自身反應(yīng)性免疫系統(tǒng)，并為嚴重和耐藥ARD患者提供治愈潛力。一些SLE患者之前也接受過造血干細胞移植。15多年前，間充質(zhì)干細胞首次用于人類造血干細胞移植增強。在許多炎癥、器官移植、自身免疫、嚴重缺血、輻射損傷和組織瘢痕形成的陽性動物模型之后，間充質(zhì)干細胞首先進入GVHD炎癥性疾病的臨床試驗，然后進入MS、克羅恩病、SLE和SSc。

在過去的二十年里，全世界有超過2000名患者接受了HSCT，約有500名患者接受了MSCT。對于自體HSCT，I/II期前瞻性和回顧性研究支持自體HSCT作為嚴重受影響的狼瘡患者的潛在治療選擇，因為已注意到顯著和長期的臨床反應(yīng)。SLE疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分、24小時蛋白尿、血清肌酐、血清補體和自身免疫抗體（包括抗核抗體和抗dsDNA抗體）降低，并且大多數(shù)患者持續(xù)停用免疫抑制藥物。來自CIBMTR數(shù)據(jù)庫的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，總生存率為84%，無病生存概率為50%，治療相關(guān)死亡率為4%。

最近一項回顧性調(diào)查審查了2001年至2008年間向歐洲血液和骨髓移植組 (EBMT) 登記處報告的來自八個中心的28名SLE患者自體 HSCT的療效和安全性。5年總生存率為81±8%，無病生存率為 29±9%，非復(fù)發(fā)死亡率為15±7%，表明自體HSCT對狼瘡患者的臨床療效令人滿意。

作為一種新的干細胞治療選擇，2007年，同種異體MSCT首次應(yīng)用于重癥和耐藥性狼瘡患者。來自I期臨床研究的數(shù)據(jù)表明，異基因MSCT后疾病活動得到了令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。臍帶來源的MSC輸注也為嚴重狼瘡患者帶來了臨床益處，這些患者在其他方面對常規(guī)治療反應(yīng)不佳。一項長達4年隨訪的進一步II期研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年訪視時達到并保持臨床緩解，盡管會復(fù)發(fā)疾病發(fā)生率為23%。

基于這些研究，同種異體骨髓和臍帶來源的MSCT之間的臨床療效似乎沒有差異。MSC輸注誘導(dǎo)多器官功能障礙緩解，包括狼瘡性腎炎、彌漫性肺泡出血和難治性血細胞減少癥。

2015年，中國南京中國南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科運用自體HSCT和同種異體MSCT的聯(lián)合移植用于一名中國女性狼瘡患者，并實現(xiàn)了36個月的疾病緩解，這為難治性SLE提供了一種新的有效治療選擇。

2019年7月12日，國家科學(xué)技術(shù)獎勵工作辦公室網(wǎng)站公布2019年度國家科學(xué)技術(shù)獎初評通過項目。其中包括53項國家自然科學(xué)獎項目、56項國家技術(shù)發(fā)明獎通用項目、152項國家科學(xué)技術(shù)進步獎通用項目。

其中南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授等人完成的“異體間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”項目被陳虎、顧曉松和徐濤三位專家提名申報醫(yī)藥衛(wèi)生組“國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎”。

2020年6月，間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請獲得國家藥品審評中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細胞。

2022年1月，《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》發(fā)布了由國內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》。該共識總結(jié)，目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

截止2022年11月14日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov上注冊的干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究就達26項。

目前，clinicaltrials.gov上列出了26項旨在評估干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗。正在考慮的干細胞包括來自骨髓和臍帶的MSC和HSC。

HSCT的基本前提是通過替換SLE患者的異常淋巴細胞來重建免疫系統(tǒng)，而使用MSC的目標是調(diào)節(jié)患者現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)微環(huán)境，例如通過抑制自身反應(yīng)或上調(diào)Treg的數(shù)量。除了MSC和HSC之外，iPSC還提供了干細胞的替代來源。IPSC使我們能夠模擬正常和患病的細胞生長以及SLE的發(fā)展。隨著對患者特異性疾病發(fā)病機制的廣泛評估，這種方法可能會在未來為SLE患者提供個性化的治療選擇。

在間充質(zhì)干細胞治療中，大多數(shù)臨床方案都依賴于MSC的體外培養(yǎng)來擴大供體的細胞群，以獲得治療應(yīng)用所需的細胞數(shù)量。必須仔細監(jiān)測這種離體操作過程，以在體外維持所需的治療特性（例如，免疫調(diào)節(jié)）。根據(jù)報告的I/II期臨床研究，從嚴重和耐藥SLE患者的同種異體MSCT獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)令人鼓舞，從而為雙盲、隨機安慰劑對照試驗提供了基礎(chǔ)。然而，仍有許多問題需要解決。

首先，最適合用于臨床應(yīng)用的MSC來源是什么？

第二，輸注MSC的劑量應(yīng)該是多少？

第三，MSCT前是否需要預(yù)處理方案？

第四，什么是實施MSCT的最佳時間？狼瘡何時進展或發(fā)?。看送?，它是否應(yīng)該只適用于耐藥病例？需要更多的雙盲和對照臨床研究來確認適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/span>

社會和政府機構(gòu)的積極支持將加快對SLE病因和發(fā)病機制的了解，從而促進治療干預(yù)措施的發(fā)展并改善患者的生活質(zhì)量。建立SLE或ARD的國際SCT中心，不僅可以為研究人員和臨床醫(yī)生提供合作、交流數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的平臺，還可以規(guī)范和規(guī)范SCT方案，以確?；颊甙踩?。例如，用于動物研究或臨床試驗的干細胞在來源（供體年齡或疾病嚴重程度）、異質(zhì)性、效力和細胞表型（細胞表面標記）方面的當(dāng)前質(zhì)量因?qū)嶒炇叶悺?/span>

在過去5年中，干細胞療法對系統(tǒng)性紅斑狼瘡有益的證據(jù)基礎(chǔ)逐漸增加，最初對造血干細胞移植支持的高劑量免疫抑制產(chǎn)生了興趣，隨后間充質(zhì)干細胞移植的工作不斷增加。造血干細胞移植和間充質(zhì)干細胞移植方法都有治療益處，未來，隨著未來一批又一批臨床試驗的開展及流程的不斷規(guī)范，間充質(zhì)干細胞定能為治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來希望！