干細胞移植技術(shù)治療帕金森病優(yōu)勢及潛力

帕金森病 (PD) 是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病。PD影響全球超過600萬人，主要是65歲以上的人。PD發(fā)病的平均年齡為55歲，而發(fā)生PD的主要危險因素是衰老。大約10%的PD患者患有年輕發(fā)病的PD，定義為21至50歲之間的診斷，更有可能是家族性或遺傳性。對于遲發(fā)性PD，患者通常被診斷為70歲以上。

PD的臨床表現(xiàn)是運動功能障礙，其特點是運動遲緩、肌肉強直、靜息性震顫和姿勢不穩(wěn)。大多數(shù)與PD相關(guān)的神經(jīng)退行性過程是由病理性α-突觸核蛋白 (α-syn) 的積累驅(qū)動的，它是一種突觸前神經(jīng)元蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中聚集形成路易體 (LBs) 和路易神經(jīng)突 (LNs) 。

PD患者的運動障礙很常見，并且隨著年齡的增長而顯著增加。PD最常見的癥狀是震顫，通常在休息時發(fā)生，但隨著自主運動而減弱。其他非運動癥狀包括嗅覺減退、便秘、焦慮、抑郁、體位性低血壓、泌尿功能障礙、快速眼動睡眠行為障礙和認知功能障礙。一部分PD患者還會出現(xiàn)心理健康問題，例如抑郁癥和癡呆癥。伴有癡呆的PD通常在運動功能障礙發(fā)作后數(shù)年出現(xiàn)，估計30-80%的受影響個體。

PD的確切原因仍然未知。高齡被認為是PD的最大危險因素。衰老會導致黑質(zhì) (SN) 內(nèi)的一系列壓力源，從而削弱神經(jīng)元及其對進一步損傷作出反應(yīng)的能力。環(huán)境和遺傳因素都被認為會影響疾病風險和進展。只有大約10%的PD病例可直接歸因于遺傳因素。關(guān)于環(huán)境因素，據(jù)報道，腦血管損傷、反復頭部外傷、精神抑制藥物、接觸殺蟲劑、吸煙、咖啡因攝入和錳中毒都會增加患帕金森癥的風險。

在病理學方面，中腦SN致密部 (SNpc) 中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的丟失以及剩余DA細胞中稱為LB的細胞質(zhì)蛋白聚集體的存在是PD的標志（圖1）。SNpc神經(jīng)元形成黑質(zhì)紋狀體DA通路；因此，SNpc神經(jīng)元的缺失會導致紋狀體多巴胺缺乏，從而導致PD的主要癥狀。因此，通過口服多巴胺前體左旋多巴 (L-DOPA) 補充紋狀體多巴胺可緩解大部分癥狀。

圖1：多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺生物合成和大腦中多巴胺釋放的途徑。

DA神經(jīng)元的退化導致紋狀體中多巴胺的閾值降低約80%，從而導致出現(xiàn)運動癥狀。DA神經(jīng)元的死亡與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和自噬或蛋白酶體蛋白降解不足有關(guān)。隨著黑質(zhì)紋狀體DA結(jié)構(gòu)和功能的喪失，PD也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多其他區(qū)域。

尚未發(fā)現(xiàn)治療PD的方法。緩解運動癥狀的藥物療法主要旨在使用多巴胺激動劑、單胺氧化酶 (MAO)-B抑制劑和左旋多巴加卡比多巴恢復紋狀體多巴胺張力。

多巴胺替代療法需要使用左旋多巴，因為多巴胺不能穿過血腦屏障。一旦左旋多巴到達大腦，它就會被存活的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的末端轉(zhuǎn)化為多巴胺，也可能被小膠質(zhì)細胞和血清素能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為多巴胺。

藥物通過增加或替代紋狀體多巴胺濃度來幫助管理與運動功能相關(guān)的問題，例如行走、運動和震顫。這些藥物包括左旋多巴、多巴胺激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。盡管這些藥物不會改變疾病進程或治療PD的非運動方面，但它們可能會導致大多數(shù)患者運動癥狀的顯著改善，尤其是在疾病的早期階段。然而，藥物的益處通常會隨著時間的推移而減弱，并且在控制癥狀方面變得不那么一致。上述藥物也可能導致有問題的副作用。

近年來，隨著干細胞技術(shù)的發(fā)展，干細胞應(yīng)用于帕金森上的治療越來越多，且展現(xiàn)了不錯的療效，給這部分患者帶來了新的希望。

隨著對PD的病因和發(fā)病機制的更好理解，一些重要的途徑已被揭示為潛在治療的目標。緩解PD癥狀階段的傳統(tǒng)治療策略仍然存在，但隨著新的遺傳學見解，有可能對有發(fā)展PD風險的人使用預防性神經(jīng)保護治療，從而延緩疾病的發(fā)作和進展。在努力預防和控制癥狀性PD的同時，研究人員還在研究干細胞作為患病神經(jīng)元或退化組織的替代品。

間充質(zhì)干細胞移植被認為是最有希望的細胞療法。將間充質(zhì)干細胞移植到DA耗盡的紋狀體中可以恢復DA神經(jīng)傳遞，以替代PD患者丟失的神經(jīng)元。臨床試驗表明，間充質(zhì)干細胞移植可緩解PD患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并恢復運動功能。

間充質(zhì)干細胞：MSCs已被證明對治療包括PD在內(nèi)的許多疾病有益。由于MSCs具有低免疫原性、無畸胎瘤風險、倫理問題少以及移植到人體后致瘤的可能性低，因此使用MSCs作為治療劑的臨床試驗正在進行中。表格1）。

MSCs可以從各種來源中分離出來，包括骨髓抽吸物、脂肪組織、成人組織的外周血和新生兒組織的臍帶沃頓氏凝膠。人臍帶間充質(zhì)干細胞因其多向分化能力、自體移植可行性、易于獲取和缺乏倫理問題而成為治療應(yīng)用的理想選擇。

多能干細胞衍生的神經(jīng)元祖細胞：多能干細胞 (PSC)，例如胚胎干細胞 (ESC) 和iPSC，可以分化為多種細胞類型，包括具有DA特性的神經(jīng)元。由于PSC可以通過無限復制進行自我更新，因此可以獲得無限數(shù)量的可用于神經(jīng)移植的細胞。基于iPSC的細胞替代療法自山中伸彌發(fā)現(xiàn)以來已廣受歡迎，因為iPSC具有與ESC相似的分化潛力，但倫理問題較少。

人類PSCs (hPSCs) 是再生醫(yī)學的一個有前途的細胞來源。它們是一種有吸引力的細胞來源，用于補充與晚期衰老和PD相關(guān)的逐漸退化的中腦DA神經(jīng)元。已實現(xiàn)hPSC定向分化為特殊細胞類型，例如脊髓運動神經(jīng)元或DA神經(jīng)元。

使用iPSC進行細胞替代療法的一個優(yōu)點是，自體iPSC衍生細胞可用于供體自己的身體，從而減少對免疫排斥的擔憂。這一概念的有效性已在非人類靈長類動物身上得到證實。將自體iPSC衍生的DA神經(jīng)元移植到MPTP損傷的食蟹猴大腦中，發(fā)現(xiàn)在沒有免疫抑制的情況下運動障礙得到顯著改善。

關(guān)于臨床試驗，人源iPSC衍生的DA細胞必須在臨床前非人靈長類動物模型上進行測試，并具有更長的移植后安全性和有效性觀察結(jié)果。在MPTP誘導的靈長類PD模型中，hPSC衍生的DA祖細胞被證明可以作為中腦DA神經(jīng)元存活、成熟和發(fā)揮良好功能，至少兩年內(nèi)不會在腦中形成腫瘤。有了這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果，使用hESC/iPSC衍生細胞產(chǎn)品治療PD的臨床試驗已在澳大利亞 (NCT02452723)、中國 (NCT03119636) 和日本 (JMA-IIA00384, UMIN000033564) 開始，但風險管理比其他使用MSCs的臨床試驗。

包括MSCs在內(nèi)的基于細胞的療法已經(jīng)在臨床前和臨床上進行了測試，許多結(jié)果表明它們可以通過用正常神經(jīng)元替換退化的神經(jīng)元來糾正疾病狀態(tài)。圖2) 。然而，由于存在可能影響移植的功能性細胞的內(nèi)源性病理蛋白，治療效果可能無法維持一段令人滿意的時間。

圖2：帕金森病的干細胞療法。多巴胺能祖細胞可以從不同來源的多能干細胞中獲得，這些干細胞要么通過表觀遺傳重編程來自體細胞，要么來自體外受精衍生的人類胚胎。HLA匹配的iPSC或基因編輯的低免疫原性ESC/iPSC可降低移植物誘導排斥的風險。嚙齒動物和非人靈長類動物神經(jīng)毒素誘導的PD模型的臨床前試驗顯示出有希望的治療效果。IVF：體外受精；HLA：人類白細胞抗原。

優(yōu)勢：iPSC和ESC衍生的DA神經(jīng)元在移植到動物身上后都可以存活，生長出支配大腦的軸突，并支持從神經(jīng)毒素引起的運動缺陷中恢復功能。如前一節(jié)所述，產(chǎn)生自體植入物需要將患者的成纖維細胞重新編程為iPSC，這是iPSC衍生細胞優(yōu)于ESC衍生細胞的潛在優(yōu)勢。使用患者iPSC衍生的神經(jīng)移植產(chǎn)品可避免ESC衍生或胎兒同種異體移植物存活所需的免疫抑制。

缺點：然而，臨床級自體iPSC系的生成既耗時又昂貴，并且可能需要對遺傳熟悉的PD患者的致病基因進行額外的基因編輯。為了克服這些限制，從“健康”和良好表征的供體中產(chǎn)生低免疫原性和通用iPSC系可能是一種選擇。

臨床前研究表明，細胞替代療法在治療PD等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。這篇綜述著重于干細胞治療的優(yōu)勢和潛力。然而，干細胞治療存在許多問題和障礙。

如今，限制干細胞臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)涉及倫理問題、腫瘤發(fā)生、免疫反應(yīng)，比如使用hESC主要存在相當大的倫理問題，它會產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)。與ESC相比，iPSC的倫理問題更少，免疫排斥反應(yīng)更少，但由于其強大的多能性，腫瘤發(fā)展的風險可能比其他干細胞更大?？傊杉毎委熌壳疤幱谄鸩诫A段，需要大力推進。對于非運動改善，我們需要新的實驗系統(tǒng)來開發(fā)對癥療法。

目前對PD的治療側(cè)重于通過恢復DA活性來進行癥狀管理，但并未解決進行性神經(jīng)退行性變。存在對疾病改善療法的明確醫(yī)療需求。干細胞研究可能會導致激進的新療法的發(fā)展，這些療法已被提議作為目前缺乏有效治療的幾種神經(jīng)退行性疾病的新方法。

與幾年前相比，干細胞及其后代在動物模型中行為恢復的機制得到了更好的理解。除了更換細胞外，眾所周知，間充質(zhì)干細胞（如MSCs）會導致改善，這也可能通過免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)作用、神經(jīng)保護和刺激血管生成而具有臨床價值。干細胞研究的這些進步可能會在未來幾年內(nèi)導致大量科學合理的神經(jīng)退行性疾病臨床試驗。

參考資料：Liu Z, Cheung HH. Stem Cell-Based Therapies for Parkinson Disease. Int J Mol Sci. 2020 Oct 29;21(21):8060. doi: 10.3390/ijms21218060. PMID: 33137927; PMCID: PMC7663462.

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