肝臟是人體中最大和最主要的代謝器官，承擔(dān)著物質(zhì)存儲、能量代謝、解毒、免疫應(yīng)答等重要生理功能。肝臟缺血再灌注損傷、脂肪肝、肝纖維化、肝過氧化損傷、肝藥物損傷是多發(fā)的肝損傷疾病。

干細(xì)胞具有自我復(fù)制和多分化潛能。肝干細(xì)胞被分為肝源性干細(xì)胞和肝外來源的干細(xì)胞。在肝臟損傷治療中，干細(xì)胞可以通過干細(xì)胞歸巢、轉(zhuǎn)分化、直接分化為肝細(xì)胞、旁分泌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、分泌外泌體等機制修復(fù)肝臟損傷。

干細(xì)胞療法在各類肝損傷中的應(yīng)用及潛在機制

肝臟缺血再灌注損傷

肝臟缺血再灌注損傷是引起術(shù)后早期肝功能不全或肝衰竭的主要原因，是肝臟外科手術(shù)、休克、創(chuàng)傷和器官移植或急性大量失血常見的并發(fā)癥。

學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)是引起肝缺血再灌注損傷的關(guān)鍵因素。骨髓、臍帶、脂肪等多種不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞對于肝臟缺血再灌注損傷 均具有明顯的治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過減少肝臟內(nèi)的炎癥水平降低肝細(xì)胞損傷，調(diào)控炎癥反應(yīng)參與肝缺血再灌注后肝細(xì)胞損傷的修復(fù)。

酒精/非酒精性脂肪性肝炎

酒精性脂肪性肝病是由酒精引起大量肝細(xì)胞壞死造成的肝功能損傷狀態(tài)。非酒精性脂肪性肝病是非酒精引起的，由“遺傳環(huán)境代謝應(yīng)激”導(dǎo)致的以脂質(zhì)在肝內(nèi)沉積為主要病理特征的肝病。

間充質(zhì)干細(xì)胞被證實可直接定向歸巢至受損傷的肝臟組織，通過旁分泌效應(yīng)分泌肝細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等細(xì)胞因子抑制肝實質(zhì)細(xì)胞凋亡，為受損組織提供營養(yǎng)支持，誘導(dǎo)局部肝前體細(xì)胞的增殖和分化并通過改變微環(huán)境來刺激血管生成和肝組織再生。代謝通路調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)調(diào)控、微環(huán)境再建是干細(xì)胞治療肝炎的三種明確作用機制。

肝纖維化和肝硬化

肝炎病毒、酒精、免疫反應(yīng)等致病因子持續(xù)損傷肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、內(nèi)皮屏障受損、炎癥細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞活化以及氧化應(yīng)激和成纖維細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。

李等人研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體在對抗丙型肝炎病毒時表現(xiàn)出有效的抗病毒活性，其所釋放的一系列miRNA如miR145、miR199a和 miR221等可以顯著抑制丙型肝炎病毒的RNA復(fù)制。成人肝干細(xì)胞的外泌體使肝臟細(xì)胞表面的纖維囊減少，肝組織結(jié)構(gòu)軟化，肝臟炎癥及膠原沉積減輕，能有效改善肝臟的纖維化程度。

干細(xì)胞治療肝損傷的臨床研究與應(yīng)用

ESCs和iPSCs等都被證明可以通過自發(fā)或定向分化的方式向肝細(xì)胞分化，在預(yù)測人類藥物性肝損傷方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性，為藥物的毒性模擬評估和臨床試驗提供了細(xì)胞學(xué)依據(jù)。相關(guān)臨床研究見表1。

存在問題與展望

目前應(yīng)用于肝損傷治療的多為成體干細(xì)胞，且來源大多局限于間充質(zhì)干細(xì)胞和其來源的外泌體。其他來源的干細(xì)胞及其損傷修復(fù)的機制與應(yīng)用有待進一步完善。同時，臨床上干細(xì)胞的應(yīng)用尚無統(tǒng)一的安全評價機制，其應(yīng)用的流程規(guī)范和應(yīng)用療效的評估標(biāo)準(zhǔn)也有待完善。

綜上所述，不同來源的干細(xì)胞廣泛應(yīng)用于多種肝損傷的治療。干細(xì)胞治療肝損傷的作用機制為進一步的基礎(chǔ)研究提供了新思路。在肝病的臨床治療上，干細(xì)胞的功能有待進一步發(fā)掘與完善。

干細(xì)胞治療與工程學(xué)、再生醫(yī)學(xué)相關(guān)方法的結(jié)合，顯示出干細(xì)胞在臨床應(yīng)用上的巨大潛力，是肝損傷的干細(xì)胞療法未來的發(fā)展方向。