腦癱是一種運動和姿勢發(fā)育持續(xù)性障礙的綜合征，這種綜合征是由發(fā)育中胎兒或嬰幼兒腦部的非進行性損傷引起的，腦癱同時常伴有感知覺、認知、交流、行為障礙、癲癇以及繼發(fā)性骨骼肌肉等問題，需要廣泛和多學(xué)科的管理。

目前治療腦癱的方法有很多，如物理治療、作業(yè)治療、假肢矯形、藥物干預(yù)、高壓氧治療、外科手術(shù)等，但是上述治療方法幾乎都是以改善患者活動和功能參與為目的，都不能完全治愈腦癱。

近年來，干細胞療法作為多種新生兒疾病的治療手段正在迅速發(fā)展，多項動物實驗和臨床研究表明干細胞移植治療腦癱是安全有效，這為腦癱患兒及其家庭帶來了新的曙光。

腦癱的發(fā)病主要機制

任何影響胎兒或者新生兒腦部發(fā)育的因素都有可能導(dǎo)致腦癱，這些因素大致分為以下 3 類：

①宮內(nèi)因素：胎兒生長受限，胎盤血管疾病，宮內(nèi)感染或者炎癥，先天畸形；

②圍產(chǎn)期因素：早產(chǎn)，胎盤早剝，絨毛膜羊膜炎，新生兒窒息；

③產(chǎn)后因素：腦室內(nèi)出血，室周白質(zhì)軟化癥、敗血癥和新生兒卒中。

干細胞移植治療腦癱

神經(jīng)細胞的損傷和細胞信號傳導(dǎo)的中斷會導(dǎo)致正在發(fā)育中的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損，而干細胞具有自我更新和分化成多種組織細胞的能力，可以在關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育窗口同時修復(fù)多個受損的神經(jīng)成分，這種干預(yù)措施可能會給腦癱患兒帶來更好的療效。

干細胞療法治療腦癱的主要機制

最初認為干細胞移植治療腦癱的關(guān)鍵機制是細胞分化后的替代作用，但是最近有研究表明移植的干細胞介導(dǎo)腦癱患者功能恢復(fù)的主要作用來自于旁分泌效應(yīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的影響，而不是直接的細胞替換。

旁分泌的一些細胞因子如粒細胞集落刺激因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、表皮生長因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、腫瘤壞死因子α,IL-10,前列腺素E2等在免疫調(diào)節(jié)，髓鞘的形成以及神經(jīng)前體細胞的存活、增殖與分化等方面發(fā)揮了重要的作用，同時還能促進NSCs的遷移和增殖。

此外，干細胞還分泌含有miRNA,蛋白質(zhì)，受體等多種可以促進損傷大腦發(fā)育的細胞外囊 泡，如外泌體。外泌體很容易穿過血腦屏障，并且可以通過炎癥驅(qū)動機制積聚于損傷區(qū)域，調(diào)節(jié)免疫信號的傳導(dǎo)，促進血管生成，同時還能影響轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾。 有研究已經(jīng)證明MSCs分泌的外泌體能夠改善大鼠出生后炎癥性腦損傷的認知和運動功能。

干細胞的最佳移植途徑、劑量和時機很重要

確定最佳移植途徑對臨床上干細胞移植治療腦癱至關(guān)重要。 因為移植途徑會直接影響干細胞到達損傷部位的有效劑量。目前，可以通過腦室，鞘內(nèi)，鼻腔，肌肉和血管移植干細胞。

有研究者對干細胞移植劑量和時機進行了探索。

Drobyshevsky等將人UCBCs移植入腦癱兔模型中發(fā)現(xiàn)大劑量的UCBCs比一半大劑量的UCBCs更能顯著改善動物的運動姿勢，肌力和肌張力障礙，此外他們通過MRI生物標記物或者PCR還發(fā)現(xiàn)在新生兒期注入的UCBCs幾乎沒有穿過大腦，這也證明了干細胞是通過旁分泌作用而不是直接的細胞整合或增殖效應(yīng)發(fā)揮治療作用。

McDonald等認為出生后4h可能是臨床上干細胞移植的一個關(guān)鍵的時間點，盡管越早干預(yù)療效會越好，但是移植的確切時間還取決于診斷腦癱的時間，獲得家屬同意所需的時間以及臨床試驗的結(jié)果。

臨床案例

①：在Nguyen等進行的一個非對照的臨床研究中，40名腦癱患者接受了自體骨髓單核細胞的移植后，他們的運動功能和肌張力都比治療前有了明顯的改善，在接受治療后沒有用明顯的副作用和不適反應(yīng)，該研究表明細胞療法對于缺氧引起的腦癱是安全有效的。

②：在Jessica等的二期臨床試驗中，他們證明了腦癱患兒自體臍帶血的輸注可以改善患者的運動功能，通過MRI發(fā)現(xiàn)患兒大腦的感覺運動網(wǎng)絡(luò)連通性增加，且這種連通性與輸注劑量有關(guān)。

③：Huang等證明了輸注人臍帶血來源的MSCs聯(lián)合基礎(chǔ)康復(fù)治療對改善腦癱患兒的總體運動能力和綜合功能是安全有效的,而且在治療后的第3、6、12、24個月隨訪中通過腦電圖的結(jié)果證明了腦功能有所改善,但是常規(guī)MRI并未發(fā)現(xiàn)患兒大腦結(jié)構(gòu)的改變等,研究者認為可能與MRI的靈敏度有關(guān)。這也提示我們,細胞療法和其他康復(fù)技術(shù)結(jié)合可能會達到更好的治療效果。

④：國內(nèi)其他研究者采用自體骨髓MSCs轉(zhuǎn)化NSCs移植治療52名腦癱患兒,在接受治療后的第1個月、第6個月、第18個月后通過粗大運 動功能評定(GMFM-66和GMFM-88)評估總體運動功能,發(fā)現(xiàn)移植干細胞后,患兒的GMFM評分明顯改善,并且研究者比較了不同移植方式(顱內(nèi)移植和腰椎穿刺)、患兒年齡和性別對療效的影響,均未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。

未來展望

隨著對腦癱的深入研究,各種治療方法不斷涌現(xiàn),但是多數(shù)方法只能延緩疾病的進展,至今還沒有能夠治愈腦癱的方法。

隨著臨床前研究到臨床試驗的結(jié)果表明,干細胞移植治療腦癱有著巨大的潛力,但是在細胞治療方面,仍然有許多挑戰(zhàn),如干細胞的來源,制備,移植途徑,移植劑量和移植時機都對療 效有著深遠的影響,以上相關(guān)參數(shù)還需要進一步探索 以制定嚴謹?shù)闹委煼桨?，從而促進干細胞治療腦癱的臨床轉(zhuǎn)化。