間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一類最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)后被證實(shí)廣泛存在于脂肪、臍帶、牙髓和毛囊等組織的多潛能干細(xì)胞。它可以定向誘導(dǎo)分化為外、 中、內(nèi)3個(gè)胚層的細(xì)胞。

最新的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體能通過影響非特異性免疫和獲得性免疫中的多種免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)控作用，并在多種自身免疫炎性疾病中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

近年來，越來越多的學(xué)者提出利用間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體替代間充質(zhì)干細(xì)胞本身來發(fā)揮免疫調(diào)控作用，用于治療自身免疫炎性疾病，這樣可以很好的規(guī)避細(xì)胞移植帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并且間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體免疫源性更低、穿透能力更強(qiáng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用

（一）間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體與非特異性免疫

1、巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)非特異性免疫的重要組成部分，在損傷修復(fù)、抗擊病原微生物和維持機(jī)體免 疫平衡中不可或缺。在不同的微環(huán)境下，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出 不同的功能特性。

按照細(xì)胞表型和分泌的炎癥因子不同，可以將巨噬細(xì)胞分為M1型即經(jīng)典活化型和M2型即選擇活化型。

Li等研究表明在誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化的脂多糖培養(yǎng)環(huán)境下，人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能抑制巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，并能下調(diào)細(xì)胞分泌的促炎因子IL-1β和TNF-α水平，同時(shí)提高抗炎因子IL-10 的水平，從而減輕 燒傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

在肥胖患者體內(nèi)，長(zhǎng)期處于低水平慢性炎癥狀態(tài)的白色脂肪組織中有大量的M1型巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞能通過分泌iNOS和TNF-α引起胰島素抵抗、代謝紊亂并增加心血管事件的發(fā)生率。

Zhao等的研究證實(shí)脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能通過攜帶的活性STAT3蛋白激活A(yù)rg-1促使巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化從而改善胰島素抵抗。

2、自然殺傷細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，它不僅能在不依賴T、B 淋巴細(xì)胞的狀況下直接殺滅病毒或者機(jī)體變異的細(xì)胞發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，而且參與了機(jī) 體的免疫監(jiān)視與自身免疫性疾病的發(fā)生。

自然殺傷細(xì)胞表面有抑制性受體和活化性受體，能形成多種組合，發(fā)揮包括分泌IFN-γ、細(xì)胞殺傷及調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞的功能。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，用人胎肝間充質(zhì)干細(xì)胞和其來源的外泌體分別處理自然殺傷細(xì)胞時(shí)，外泌體可發(fā)揮與干細(xì)胞相似的功能，包括抑制自然殺傷細(xì)胞的增殖、活化和細(xì)胞毒性。

3、樹突狀細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，處于非特異性免疫和獲得性免疫的分界線。

研究表明樹突狀細(xì)胞在非特異性免疫、獲得性免疫和維持自身組織免疫耐受過程中發(fā)揮著極其關(guān)鍵的作用。

（二）間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體與獲得性免疫

T淋巴細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞起源于骨髓多能干細(xì)胞，在胸腺發(fā)育成熟，隨后經(jīng)血液分布到機(jī)體其他組織發(fā)揮細(xì)胞免疫的功能，T細(xì)胞種類繁多，按照功能和表面分子標(biāo)志為：細(xì)胞毒性、輔助性、記憶性和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體中包含PD-L1、TGF-β和galectin-1三種負(fù)反饋免疫調(diào)節(jié)分子，PD-L1能抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖；TGF-β可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化； galectin-1則可誘導(dǎo)已經(jīng)活化的T細(xì)胞凋亡。

B淋巴細(xì)胞：B淋巴細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)育成熟的B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后，在輔助性T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的共同作用下分化成漿細(xì)胞，漿細(xì)胞 能合成并分泌抗體發(fā)揮體液免疫的作用。

Budoni等研究則發(fā)現(xiàn)來源于間充質(zhì)干細(xì)胞的微泡可以抑制B淋巴細(xì)胞的增殖與抗體的分泌，并且呈劑量依賴。

三、間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體在自身免疫炎性疾病中的應(yīng)用

基礎(chǔ)研究

目前，利用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體治療各種自身免疫炎性疾病的研究已經(jīng)逐步展開并取得了一定的療效，但各種報(bào)道主要還是基于各種動(dòng)物模型上，其基本情況見表1。

從這些報(bào)道可知，用于治療的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體既有來自于自身或者同一種屬的也有跨物種的（主要為人MSCs 來源的外泌體應(yīng)用于各種自身免疫炎性疾病的動(dòng)物模型）。

這種同種異體和異種異體均沒有引起排異或過敏反應(yīng)，因此外泌體沒有免疫源性；在應(yīng)用方式方面，外泌體既有局部也有通過尾靜脈注射的全身應(yīng)用，無論何種方式，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體均取得了明顯的效果。

總結(jié)與展望

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體作為潛在替代間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞間傳遞信息的新型媒介，可通過影響非特異性免疫和獲得性免疫中的多種細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，是一種極具吸引力的治療自身免疫炎性疾病的新型生物療法。

外泌體在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定，穿透能力強(qiáng)，在應(yīng)用中未見有不良反應(yīng)報(bào)道，也不像間充質(zhì)干細(xì)胞本身的臨床應(yīng)用會(huì)涉及倫理等問題。

相信隨著外泌體制備工藝和修飾手段的不斷進(jìn)步以及對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體將為自身免疫炎性疾病的治療提供一種全新的手段。