骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷：骨關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)腫脹。

骨關(guān)節(jié)炎的主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變，隨著年齡的增長(zhǎng)以及其他因素如慢性勞損、肥胖和創(chuàng)傷等導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨受損，進(jìn)一步發(fā)展為關(guān)節(jié)軟骨病變，演變?yōu)楣顷P(guān)節(jié)炎。

▲正常關(guān)節(jié)（左）和骨關(guān)節(jié)炎（右 ）

關(guān)節(jié)軟骨是一種結(jié)構(gòu)組成特殊的結(jié)締組織，關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)不含血管和神經(jīng)系統(tǒng)，受到損傷后不具備自我修復(fù)能力。

目前的治療方式包括藥物、手術(shù)和自體軟骨細(xì)胞移植，但只能起到緩解作用，對(duì)軟骨的再生效果很弱。

干細(xì)胞成為治療關(guān)節(jié)炎的新型療法：研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有組織修復(fù)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能的多功能干細(xì)胞，從而比較理想的適用于骨關(guān)節(jié)炎軟骨再生治療。最近發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療骨關(guān)節(jié)炎也成為一種新型療法被學(xué)者們廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的三大修復(fù)機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞的成軟骨特性：有研究顯示，在特定的誘導(dǎo)條件下，在體外培養(yǎng)的MSCs可向軟骨細(xì)胞分化，且軟骨的形成模擬了胚胎軟骨的發(fā)育和生長(zhǎng)。不同的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF),骨形態(tài)蛋白 (BMP),轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子 β(TGF-β),均已被證明對(duì)軟 骨組織的修復(fù)起著促進(jìn)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用：OA患者的關(guān)節(jié)因炎性因子的浸潤(rùn)呈現(xiàn)一種低度炎癥的狀態(tài)，軟骨基質(zhì)分解代謝產(chǎn)物可引發(fā)巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放炎性因子，進(jìn)而通過改變軟骨細(xì)胞功能加速軟骨損傷。 有研究報(bào)道MSCs通過分泌多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 ( bFGF)、 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 ( IGF-1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子( HGF) 等。 VEGF、bFGF、HGF、IGF-1、TGF-β還可防止細(xì)胞凋亡，HGF、bFGF也有抵抗纖維化的能力

間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡的作用：MSCs 衍生的細(xì)胞外囊泡(EVs),已被證明在介導(dǎo)組織再生和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用。最近有證據(jù)表明，MSC-Exos可促進(jìn)軟骨再生。

2016年，Zhang等首次證明關(guān)節(jié)內(nèi)注射EMSC-Exos可使缺損處軟骨和軟骨下骨恢復(fù)。 隨后在2017年，Cosenza等發(fā)現(xiàn)Exos或MPs均能再現(xiàn)MSCs的治療作用。

干細(xì)胞來源的外泌體對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的治療

干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用案例研究

間充質(zhì)干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞無論在大型動(dòng)物還是小型動(dòng)物骨關(guān)節(jié)炎模型中的應(yīng)用表明單獨(dú)或協(xié)同其他因素關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞均可改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀(見表1)。 動(dòng)物模型的成功極大地促進(jìn)了臨床研究，并為今后的臨床研究提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

根據(jù)表2可知無論是MSCs移植或是關(guān)節(jié)內(nèi)注射都可修復(fù)OA損傷，但MSCs注射的劑量仍沒有一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)，所以仍需要我們進(jìn)行大量的臨床研究加以確定和完善。

間充質(zhì)干細(xì)胞在血友病性關(guān)節(jié)病 ( HA)中的應(yīng)用

2013年Ebihara等研究證明了自體血清培養(yǎng)自體BMSCs治療HA 的可行性。隨后 Buda的報(bào)告也指出，BMSCs移植聯(lián)合滑膜切除術(shù)和踝關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)，并使用自體富血小板纖維蛋白治療血友病踝關(guān)節(jié)軟骨病變。平均隨訪2年后， 軟骨修復(fù)、 關(guān)節(jié)功能均得到改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ( RA)中的應(yīng)用

最近一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證明ADSCs關(guān)節(jié)內(nèi)注射可使RA小鼠滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨明顯改善，這進(jìn)一步為開發(fā)RA患者的局部治療提供了新的途徑。

2019 年一項(xiàng) I/II 期臨床實(shí)驗(yàn)中也提示BMSCs治療的RA可明顯改善癥狀但療效不能維持12個(gè)月，此外，BMSCs還有助于減少甲氨蝶呤和潑尼松龍的使用。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎新藥獲批

目前，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)顯示，共有3款針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲得臨床批件。

總結(jié)與展望

以上研究證明MSCs在治療 OA、HA、RA都顯示出了極好的治療效果。 它主要通過分泌營(yíng)養(yǎng)因子,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,以及其外泌體的作用來修復(fù)受損的軟骨。

但目前研究還不夠深入，還需要在基礎(chǔ)和臨床研究方面需要付出大量努力。盡管如此，間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的前景是光明的，以間充質(zhì)干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞再生相關(guān)療法最終將成為臨床治療骨關(guān)節(jié)炎及其軟骨損傷的常規(guī)手段。