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前言

當(dāng)前，中國(guó)老齡化程度不斷加深，老齡人口不斷增加，患阿爾茨海默病者也越來越多，給家庭和社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)。

全球大約有5000萬人患有癡呆癥，護(hù)理費(fèi)用大約為8180億美元。年齡是癡呆癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著人口老齡化的趨勢(shì)增加，預(yù)計(jì)至2050年，全球癡呆癥患者的總?cè)藬?shù)將達(dá)到1.32億。

阿爾茲海默病(AD)，又稱老年癡呆癥，是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

AD是一種慢性疾病，患者處于無外顯癥狀的臨床前期時(shí)間約8~10年，65歲以上老人發(fā)病率約1%~3%。

主要臨床表現(xiàn)為：包括漸進(jìn)性記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變，并伴隨有一系列精神病癥狀。

隨著病情呈進(jìn)行性加重，后期患者幾乎無法正常思考和判斷，生活不能自理。

目前,AD的臨床治療以藥物為主，但藥物治療僅能改善癥狀，不能有效阻止疾病進(jìn)展,且對(duì)中晚期患者療效欠佳。干細(xì)胞具有自我更新和多向分化能力，在AD治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)作為最早發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞，來源方便，易于體外分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增和純化。

深入研究發(fā)現(xiàn)BM-MSCs具有歸巢性，移植后可轉(zhuǎn)移至損傷和炎癥部位，它不僅能向骨、軟骨和脂肪組織分化，還能在特定條件下分化為神經(jīng)樣細(xì)胞，可補(bǔ)充和替代已退化的神經(jīng)元，因此具有神經(jīng)元再生潛能。

干細(xì)胞療法改善阿爾城海默癥的主要機(jī)制

①、研究顯示BM-MSCs不僅可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞、促進(jìn)吞噬Aβ蛋白并釋放Aβ降解酶以減少老年斑沉積。

②、而且還可以通過促進(jìn)細(xì)胞自噬功能，增強(qiáng)對(duì)Aβ蛋白的清除以延緩AD的進(jìn)展。

③、此外，BM-MSCs可分泌多種生長(zhǎng)因子和抗炎因子，誘導(dǎo)血管生成和神經(jīng)發(fā)生，增加突觸連接，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少神經(jīng)元凋亡，維持神經(jīng)元活性。

因此， BM-MSCs不僅可預(yù)防/治療早期患者，對(duì)中晚期患者的治療也有廣闊的應(yīng)用前景。

基礎(chǔ)研究

試驗(yàn)一：Lin等人將BM-MSCs直接移植治療AD動(dòng)物模型，通過水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BM-MSCs治療組小鼠的潛伏期縮短、穿臺(tái)次數(shù)增加，空間學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)，并接近對(duì)照野生型(wild type, WT) 小鼠水平。

結(jié)果顯示，BM-MSCs可向損傷部位遷移，治療組小鼠皮層和海馬的淀粉樣蛋白沉積減少，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Aβ降解酶增加，例如腦啡肽酶( neprilysin)，Aβ周圍小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，海馬內(nèi)新生血管數(shù)量增加，它們可促進(jìn)Aβ的降解和轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)，BM-MSCs減少APP / PS1小鼠腦內(nèi)Tau蛋白的磷酸化水平。

李軍等人研究發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可調(diào)控微環(huán)境的免疫活性，Lee等發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，其中炎癥因子腫瘤壞死因子( TNFα)，白細(xì)胞介素1β ( IL1β) 表達(dá)降低，抗炎因子白細(xì)胞介素(IL10) 表達(dá)增加。

試驗(yàn)二：Garcia等發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象, BM-MSCs治療組小鼠海馬區(qū)的老年斑顯著減少，并伴隨著星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少。

BM-MSCs還可通過分泌因子調(diào)控神經(jīng)元活性，據(jù)報(bào)道發(fā)現(xiàn)BM-MSCs通過下調(diào)核因子E2相關(guān)因子2 (Nrf2) 表達(dá)，降低氧化應(yīng)激水平，減少神經(jīng)元凋亡；也可通過上調(diào)營(yíng)養(yǎng)因子。

例如:腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子( BDNF)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 表達(dá)，增加神經(jīng)元標(biāo)志物NeuN的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)。

基于臨床前動(dòng)物模型的良好療效，國(guó)際上開展了多項(xiàng)AD治療的臨床實(shí)驗(yàn)，其中美國(guó)開展了兩項(xiàng)同種異體BM-MSCs治療AD的臨床研究，目前兩者分別處于在1期和2期階段 (NCT02600130和NCT02833792)。

國(guó)內(nèi)臨床發(fā)展現(xiàn)狀

自1998年人胚胎干細(xì)胞成功獲得后，科學(xué)家們就開始嘗試用干細(xì)胞來治療老年癡呆。目前在全球最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)clinicaltrial.gov上共有20多項(xiàng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)，涉及間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞等。

此外，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心也有干細(xì)胞治療老年癡呆的項(xiàng)目注冊(cè)，例如《人源神經(jīng)干細(xì)胞（ANGE-S004）治療阿爾茨海默病的單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床研究》（ChiCTR2000028744 ）。同時(shí)，國(guó)內(nèi)還有《宮血干細(xì)胞治療輕度阿爾茨海默病的安全性和初步有效性的臨床研究》完成備案。

臨床案例

2018年，對(duì)32例老年癡呆患者經(jīng)骨髓干細(xì)胞移植后，觀察其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征的改善。

經(jīng)過骨髓干細(xì)胞移植后，隨訪八個(gè)月，28例1例老年癡呆患者其老年癡呆癥狀得到明顯改善，并能在攙扶下行走，與旁人進(jìn)行正常的交流。該研究結(jié)果被發(fā)表在著名期刊《Chest》上。

未來展望

BM-MSCs用于AD的模型小鼠治療已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，積累了大量的經(jīng)驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示BM-MSCs可緩解多種AD模型小鼠認(rèn)知功能障礙。

盡管干細(xì)胞治療老年癡呆臨床案例較少，隨著其治療AD的機(jī)制進(jìn)一步被披露，安全性得到進(jìn)一步驗(yàn)證，以及實(shí)驗(yàn)條件的日益成熟，干細(xì)胞療法定將為治療AD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療做出巨大的貢獻(xiàn)。