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如果說花錢能買命，你愿意嗎？CAR-T120萬一針“續(xù)命”也只是對血液癌中一小部分患者有效，在廣闊的實體瘤領(lǐng)域依然困難重重，而實體瘤才是抗癌的“主戰(zhàn)場”。

歷史的車輪總是滾滾向前，越來越多的科學(xué)家開始嘗試更多免疫細胞治療的可能，NK細胞療法很快成為最受關(guān)注的點，作為人體先天性免疫系統(tǒng)的一部分，NK細胞的抗癌廣譜性也受到了一眾科學(xué)家的追捧，基于NK細胞的多種抗癌策略也得到了進一步開發(fā)。

此前，就有科學(xué)家將NK細胞療法應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤的治療案例，還取得了不錯的療效，但這些癌種也不全是細胞治療的唯一戰(zhàn)場，我們知道，細胞治療現(xiàn)在承擔(dān)了難治性癌癥的最后“保底線”，所以肩上的“擔(dān)子”也是越來越重。

就拿黑色素瘤來說，眾所周知，美國前總統(tǒng)吉米·卡特的黑色素瘤已經(jīng)擴散到肝臟和大腦，是免疫治療（PD-1免疫檢查點抑制劑）讓他成為了“最長壽的總統(tǒng)”。

△ 美國前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤“痊愈”得益于免疫治療

但該療法僅對一部分黑色素瘤患者有效，聯(lián)合使用效果雖好，但毒性也會加大。大約50%的患者要么對治療沒有反應(yīng)，要么就會產(chǎn)生嚴重耐藥性。因此，開發(fā)新的治療方法變得至關(guān)重要。

△ 正在擊殺病毒的NK細胞

從分子藥物到靶向治療再到免疫治療，這已經(jīng)是黑色素瘤治療方案的終極版了，而摸索至今，科學(xué)家們也逐漸發(fā)現(xiàn)利用自身免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥，才是最根本最有效的方式，這也是免疫細胞治療能夠成為許多癌癥“最后希望”的原因。

鑒于免疫NK細胞的廣譜殺瘤性，科學(xué)家們轉(zhuǎn)變思路，開始嘗試NK細胞療法應(yīng)用于黑色素瘤的治療。

這項實驗是圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠和人類細胞中進行研究和發(fā)現(xiàn)的，研究人員發(fā)現(xiàn)：使用自然殺傷（NK）細胞，可以有效對抗黑色素瘤。這種基于細胞的免疫療法，讓小鼠腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度，并能夠有效阻止腫瘤復(fù)發(fā)。

△ 該篇論文來源于《CLINICAL CANCER RESEARCH》（臨床癌癥研究期刊）

這是NK細胞療法對抗多種實體瘤邁出的第一步，未來也有可能結(jié)合檢查點抑制劑或其他輔助治療為實體瘤提供更多解決策略。

你是不是也在想，人體有那么多免疫細胞，科研人員為何獨獨選了NK細胞呢？

這就要從NK細胞的屬性說起了，就如同自然殺傷（NK）細胞的命名一樣，NK細胞也確實具有“殺手”能力。

你以為NK細胞療法是如何在復(fù)發(fā)性白血病、乳腺癌、結(jié)直腸癌等一些難治性癌癥中表現(xiàn)優(yōu)異的？這主要得益于NK細胞的“記憶性”。

在這里科普一下：

免疫記憶是指已經(jīng)接觸過抗原的免疫細胞在再次遇到同一抗原時，會產(chǎn)生在質(zhì)和量上都強于先前的免疫應(yīng)答，NK細胞的免疫記憶主要表現(xiàn)出兩種模式：第一種模式為抗原特異性記憶，與T細胞和B細胞相似，再次遇到相同抗原，產(chǎn)生強而優(yōu)于先前的應(yīng)答；第二種非抗原特異性記憶，記住炎癥細胞因子的環(huán)境，再次相同炎癥環(huán)境就產(chǎn)生更強烈的效應(yīng)者殺傷功能。

由此看來，NK細胞的“記憶性”與T細胞、B細胞不同，它不僅僅是抗原介導(dǎo)的免疫記憶（記憶T/B細胞的記憶模式）它還能“記住”炎癥細胞因子的特殊環(huán)境。這種特殊性，造成NK細胞可以在下次碰到相同抗原體時就發(fā)動快速攻擊，還可以在感受到相似的炎癥環(huán)境后，就產(chǎn)生強烈的殺傷功能。

這當(dāng)然也奠定了NK細胞在防癌、抵御病毒、抗衰老上的臨床治療方向。

著眼于NK細胞獨特的記憶功能，如果將NK細胞暴露于細胞因子化學(xué)信號中刺激細胞就能讓它們記住這種刺激。這些“細胞因子誘導(dǎo)類似記憶”的NK細胞被應(yīng)用于患者時，它們就會更好的攻擊癌癥，仿佛是被“加速”了一般。

利用NK細胞的這種特性，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們開始暢想應(yīng)用于實體瘤的可能性，并通過實驗證明了他們的假設(shè)：記憶樣NK細胞確實對黑色素瘤反應(yīng)很好，它可以作為晚期黑色素瘤治療的策略之一。

△ 三個NK細胞（紅）攻擊黑色素瘤（綠），白色為NK細胞攻擊癌細胞釋放的有毒分子

他們是怎么做的呢？

為了對比鮮明，他們研究了來自健康人和黑色素瘤患者的人類NK細胞，使用質(zhì)譜流式細胞術(shù)評估血液和黑色素瘤浸潤NK細胞的表型和功能改變。

他們發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤中的NK細胞表現(xiàn)出降低細胞毒性潛力，從健康供體和黑色素瘤患者分化而來的記憶樣NK細胞顯示出增強的IFN-g產(chǎn)生能力和對黑色素瘤靶標的細胞毒性。

△ 來自晚期黑色素瘤患者的記憶樣NK細胞顯示出增強的控制自體腫瘤的能力

在小鼠實驗中，許多小鼠的腫瘤縮小到幾乎無法檢測到的程度。并且，在為期21天的實驗期間，大多數(shù)情況下，類似記憶的NK細胞阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)。

△ 在NSG小鼠的異種移植模型中，人ML NK細胞有效地控制黑色素瘤靶點

該項試驗無疑證明了NK細胞作為人體健康的“第一道防線”不僅可有效阻止病原體的入侵，還能在抗癌前線發(fā)揮作用。

人體是復(fù)雜的，當(dāng)人體處于炎癥微環(huán)境時，多種可溶性和接觸依賴性信號調(diào)節(jié)NK細胞反應(yīng)性。除了它們先天的細胞毒性和免疫刺激活性外，近年來還發(fā)現(xiàn)NK細胞構(gòu)成了一個異質(zhì)和多功能的細胞亞群。據(jù)報道，在病毒感染、接觸性超敏反應(yīng)和促炎細胞因子或激活受體通路刺激后，持久性記憶樣NK群體會產(chǎn)生強烈的回憶反應(yīng)。

NK細胞的好處也不止于此，它也常常被拿來與“抗癌神將”T細胞對比，基于T細胞的標準療法副作用較大，甚至產(chǎn)生細胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)，NK細胞療法相比之下更安全可靠，因此也成為了多種癌癥治療的良好候選者。

免疫治療徹底顛覆了傳統(tǒng)癌癥治療，基于免疫細胞的免疫療法更是向人們展開了一個新的治療大門，隨著生命科學(xué)的發(fā)展，相信未來，免疫細胞治療定會給人類健康帶來更多希望。

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科學(xué)永無止境！NK細胞療法已經(jīng)開始顯現(xiàn)出在抗腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢，未來的NK細胞療法將不止在抗衰老、抗病毒、防癌抗癌上大顯其道，甚至還可能在我們未知的領(lǐng)域有所作為。未來是不確定的，但我們可以把握現(xiàn)在，趁年輕還可以將免疫細胞凍存起來用于抵抗不止預(yù)知的未來，科學(xué)終將會讓其有用武之地。

也許幾十年后，你會發(fā)現(xiàn)，遠見方能出真知。

參考資料：

Nancy D. Marin, Bradley A. Krasnick,et,al.Memory-like differentiation enhances NK cell responses to melanoma.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0851