前言 /

糖尿病 (DM) 是世界上致死致殘率較高的疾病之一。當(dāng)胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素或機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，而導(dǎo)致高血糖時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種慢性代謝疾病。

2型糖尿病 (T2DM) 是目前已知的三種糖尿病類型中之一，也被稱為生活方式病，占所有糖尿病病例的85%～95%。T2DM患者通常都患有胰島素抵抗和/或胰島細(xì)胞功能受損。

全球約有近4.25億人被確診患有糖尿病，預(yù)計(jì)這一數(shù)字到2035年將增加50% ，生活質(zhì)量下降、并發(fā)癥和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是T2DM患者面臨的主要問題。

干細(xì)胞由于其免疫調(diào)節(jié)和自我修復(fù)的特性，或能促進(jìn)受損胰腺的再生，成為T2DM的較有前景的候選治療方法。

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)人員，已開展大量使用動(dòng)物模型的臨床前研究，以及多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，用以評(píng)估干細(xì)胞療法治療T2DM的安全性和有效性。在不同類型的干細(xì)胞中，骨髓來源的單核細(xì)胞 (BM-MNCs) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 是測(cè)試最多的細(xì)胞類型，并被認(rèn)為在治療T2DM中是安全的。

根據(jù)國際細(xì)胞和基因治療協(xié)會(huì) (ISCT) 的說法，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）是多能干細(xì)胞，可分化為中胚層譜系，包括脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，它們?cè)?960年代由Friedenstein首次發(fā)現(xiàn)。BM-MSCs因其特殊的生物學(xué)特性，包括易于分離、自我增殖能力和通過旁分泌機(jī)制產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用而成為再生醫(yī)學(xué)療法的重要候選。

此外，這類細(xì)胞還可以激活其他組織特異性干細(xì)胞，并刺激新血管生成及促進(jìn)組織修復(fù)，BM-MSC已被廣泛用于治療各種疾病，包括心血管疾病、肝臟再生、骨和軟骨愈合、神經(jīng)退行性疾病和肺窘迫綜合征。

自體干細(xì)胞治療，受到病史的局限

根據(jù)此前其他媒體的報(bào)道，在T2DM 患者中，自體BM-MSC 輸注可降低胰島素抵抗和血紅蛋白A1c (HbA1c) 水平，但治療效果的持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短。

另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明，在給藥后的9個(gè)月和2年后觀察到干細(xì)胞效力喪失，所以BM-MSC對(duì)T2DM患者的療效也存在質(zhì)疑，迄今為止，只有一項(xiàng)研究試圖評(píng)估通過三種途徑應(yīng)用自體BM-MNC的效果評(píng)價(jià)，包括胰十二指腸上動(dòng)脈、脾動(dòng)脈和外周靜脈途徑。因此，根據(jù)干細(xì)胞本身的質(zhì)量和給藥途徑評(píng)估自體BM-MSC治療T2DM患者的安全性和有效性值得思考。

參考資料

Sood V, Bhansali A, Mittal BR, et al. Autologous bone marrow derived stem cell therapy in patients with type 2 diabetes mellitus - defining adequate administration methods. World J Diabetes. 2017;8:381-389.

根據(jù)近期發(fā)表在STEM CELLS Translational Medicine上的一項(xiàng)研究，未超重且患病時(shí)間未滿十年的2型糖尿病患者，可以從來源于自身的骨髓提取的干細(xì)胞治療中受益。

該項(xiàng)研究總共招募了30名具有不同體重指數(shù)的成年患者，他們的2型糖尿病病史1～25年不等。每位受試者的方案為：兩次靜脈輸注細(xì)胞和胰腺定向注射細(xì)胞。

本次試驗(yàn)對(duì)入組的107名患者進(jìn)行了篩選，最終選擇30名符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者。根據(jù)移植途徑將患者隨機(jī)分為兩組：一組通過靜脈輸注干細(xì)胞，另一組通過胰背動(dòng)脈注射干細(xì)胞。

研究人員對(duì)患者進(jìn)行了48小時(shí)的監(jiān)測(cè)，并每隔一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月和一年對(duì)他們進(jìn)行重新檢查。治療后沒有發(fā)現(xiàn)患者的健康出現(xiàn)重大問題，結(jié)果顯示這些患者從兩種輸液方法中受益。該研究所的研究主任Liem Nguyen 說：“我們的患者對(duì)手術(shù)耐受性良好，并且在治療后血糖水平出現(xiàn)短期下降?！薄拔覀冞€發(fā)現(xiàn)，他們中的一些人能夠暫時(shí)減少服用糖尿病藥物的劑量?！盫inmec 研究中的患者根據(jù)他們?cè)诟杉?xì)胞輸注前經(jīng)常服用的糖尿病藥物分為三組。有些人只用胰島素維持血糖水平。其他人服用藥物但不服用胰島素，還有一些人服用胰島素和藥物的組合。

根據(jù)研究結(jié)果顯示：有兩名患者在12個(gè)月的隨訪中，胰島素依賴劑量減少，平均減少量為6 IU/天；在使用藥物組合方案的10名患者中，有5名患者在細(xì)胞干預(yù)后12個(gè)月減少口服藥物的使用，平均減少868毫克；在12個(gè)月的隨訪中，三名將胰島素與單一藥物聯(lián)合使用的患者中有一名減少了藥物劑量，但增加了胰島素用量；在11名將胰島素與多種藥物聯(lián)合使用的患者中，有5名患者減少了口服藥物的使用，另外2名患者在給藥后12個(gè)月后減少了胰島素的使用；1例胰島素聯(lián)合單一藥物的患者在給藥后6個(gè)月減少了口服藥物的使用。

總的來說，在接受治療后，超過一半的患者能夠降低糖尿病藥物的劑量。

長期患糖尿病，降低干細(xì)胞增殖能力

另外，在此項(xiàng)研究中，還發(fā)現(xiàn)從糖尿病患者中分離出的BM-MSC在具有標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖濃度的無異種和無血清條件下培養(yǎng)，表明T2DM衍生的BM-MSC的增殖能力受到影響。此外，在評(píng)估T2DM和病程超過10年的患者的研究中報(bào)告了BM-MSC增殖能力的降低。病程為5～15年的T2DM患者脂肪組織的MSC不僅表現(xiàn)出增殖能力降低，而且角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子釋放、免疫抑制潛力和存活率降低。因此在使用BM-MSCs進(jìn)行T2DM治療時(shí)，必須將患病時(shí)間視為主要因素之一，這可能會(huì)影響自體細(xì)胞給藥的治療效果。

參考資料

Lafosse A, Dufeys C, Beauloye C, Horman S, Dufrane D. Impact of hyperglycemia and low oxygen tension on adipose-derived stem cells compared with dermal fibroblasts and keratinocytes: importance for wound healing in type 2 diabetes. PLoS One. 2016;11:e0168058.

同時(shí)，研究小組根據(jù)所得結(jié)果提出建議：

（a）兩次輸注之間的 間隔應(yīng)少于3個(gè)月以維持治療效果；

（b）糖尿病 持續(xù)時(shí)間和患者的BMI可能在干細(xì)胞療法 對(duì)治療效果有一定的影響；

（c）使用自體來源的干細(xì)胞， 更適用病史小于10年且BMI <23 kg/m 2的患者，以進(jìn)一步提高治療效果。

“我們是第一個(gè)進(jìn)行將自體骨髓干細(xì)胞移植的結(jié)果與體重指數(shù)和t2糖尿病病程聯(lián)系起來的試驗(yàn)，研究結(jié)果表明是安全的，并為其他臨床試驗(yàn)開辟了道路，”研究者Nguyen說。

參考資料

Liu X, Zheng P, Wang X, et al. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton's jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther. 2014;5:57.