自身免疫病是一類免疫應(yīng)答異常激活，自身免疫耐受失衡的異質(zhì)性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，由于淋巴細(xì)胞功能異常導(dǎo)致多種細(xì)胞因子及多種自身抗體產(chǎn)生，進(jìn)一步損傷組織、臟器。因此，調(diào)節(jié)異常免疫，重建免疫耐受，是治療自身免疫病的主要方向。

目前，絕大多數(shù)自身免疫病治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物為主，但具有較多毒副作用，且難以根治，容易復(fù)發(fā)。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)逐漸進(jìn)入人們視野，成為治療自身免疫病的一種新模式。

MSCs優(yōu)勢(shì)：MSCs具有低的免疫原性，即使用第三者的MSCs移植，也不會(huì)被排斥，這就可以解決在異基因HSCT中HLA不相合的問(wèn)題，也使其成為異基因干細(xì)胞移植的合適來(lái)源。MSCs還能合成營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)，調(diào)節(jié)造血功能、細(xì)胞信號(hào)和免疫應(yīng)答。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性：MSCs不僅通過(guò)自我更新分化參與組織損傷修 復(fù)，而且還能與免疫細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。在固有免疫應(yīng)答中，MSCs不僅可抑制中性粒細(xì)胞凋亡及活性氧產(chǎn)生，還可以通過(guò)細(xì)胞一細(xì)胞直接接觸抑制NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性及IFN—y分泌，誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎表型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)IL-IO產(chǎn)生，從而削弱固有免疫應(yīng)答，抑制炎癥進(jìn)展，保護(hù)組織免于免疫損傷。

因此，MSCs具有調(diào)節(jié)異常免疫，誘導(dǎo)免疫耐受的特性，這就意味著MSCs可作為一種“內(nèi)生炎癥調(diào)節(jié)劑”應(yīng)用于自身免疫病的臨床治療。

MSCs治療自身免疫性病

近年來(lái)已有多項(xiàng)試驗(yàn)探索MSCs治療自身免疫病的有效性，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等，由此可見干細(xì)胞療法為自身免疫病治療提供了新的機(jī)遇。

MSCs治療SLE：研究結(jié)果提示，異基因MSCs較狼瘡小鼠同基因MSCs治療效果更優(yōu)；健康人群BM-MSCs和UC-MSCs較狼瘡患者BM—MSCs更有效緩解MRL／lpr 小鼠病情。

臨床上，BM—MSCs和UC— MSCs已用于重癥難治性SLE患者治療。研究顯示， 異基因BM—MSCs或UC—MSCs治療87例傳統(tǒng)治療無(wú)效的活動(dòng)性SLE患者，隨訪4年，患者生存率為94％，臨床緩解率為50％，SLEDAI評(píng)分、血清抗體、白蛋白、補(bǔ)體水平均明顯改善，23％患者治療后復(fù)發(fā)， 無(wú)移植相關(guān)副作用發(fā)生。

我國(guó)多中心臨床研究顯示，異基因UC—MSCs治療40例活動(dòng)性SLE患者，治療后生存率為92.5％，隨訪12月，其中32.5％患者臨床緩解，27.5％患者部分緩解，僅 17.5％患者在治療后6月復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有資料表明， MSCs移植治療SLE患者，雖有復(fù)發(fā)，但總的療效令人滿意。

MSCs治療SSc：多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，注射BM-MSCs或UC—MSCs治療該模型小鼠，可減輕炎癥和纖維化， 抑制TGF一8、IFN—Y、TNF-a和膠原沉積，減少病死率。

近年，我們也嘗試用異基因UC-MSCs移植聯(lián)合傳統(tǒng)藥物(小劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑)治療SSc患者，共完成22例，取得了較好的療效。

這些患者中女性18例，男性4例，皮膚彌漫性12例，皮膚局限性10例，治療共輸注4次MSCs，單次1×10^6個(gè)細(xì)胞／kg，移植過(guò)程均無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)移植相關(guān)死亡。MSCs移植后隨訪12周，聯(lián)合治療組相較于單純常規(guī)治療組， 皮膚厚度減低，肢端潰瘍縮小，甲襞微循環(huán)改善，疾病活動(dòng)度降低。

MSCs治療RA：BM—MSCs或UC—MSCs靜脈 或腹膜注射治療DBA／1小鼠，IL一6、TNF—a水平下降，IL一10水平上升，Treg細(xì)胞回升，關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度顯著降低。說(shuō)明不同來(lái)源MSCs，不同治療方法，均可抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎免疫反應(yīng)。

小結(jié)和展望

現(xiàn)有的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究都說(shuō)明了MSCs用于治療自身免疫病的潛能；其優(yōu)點(diǎn)在于能使免疫重建，支持造血，誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)及免疫耐受，更重要的是 MSCs的低免疫原性，不會(huì)被排斥。此外，費(fèi)用低，操作方便，易推廣等優(yōu)點(diǎn)使MSCs移植有更廣闊的應(yīng)用前景。