阿爾茨海默病 ( AD) 是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常見出現(xiàn)近期記憶障礙；當(dāng)病變發(fā)展至大腦前部，其理解、解決問題、計劃等能力下降；當(dāng)病變侵及到腦部情緒調(diào)節(jié)中樞，則引起情緒、情感障礙，逐漸產(chǎn)生幻覺、妄想等，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。

其具體病因迄今未明，但年齡是公認(rèn)的危險因素。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆 (early onset)，而 65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

AD類型：AD有家族性（或基因遺傳性）和散發(fā)性兩種類型。 家族性AD的發(fā)病率少于5%，它通常早發(fā)，與淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素蛋白1(PSEN-1)、早老素蛋白2(PSEN-2)基因突變密切相關(guān)。散發(fā)性AD發(fā)病率大于95%，其晚發(fā)被認(rèn)為是復(fù)雜遺傳譜（載脂蛋白-ApoE4）和環(huán)境因素（心血管疾病、 抑郁和教育水平低）相互作用的結(jié)果。

AD病例特征：其病理特征是大腦皮層和海馬區(qū)域的神經(jīng)元大量死亡，這是神經(jīng)原纖維纏繞 (Tau) 和老年斑（Aβ淀粉樣蛋白過度堆積）的毒性所致，所以Tau的過度磷酸化和 Aβ 蛋白異常沉積與AD密切相關(guān)。

當(dāng)前，迫切需要有效的阻止、延緩甚至逆轉(zhuǎn)AD的病理作用和治療的新方法。盡管傳統(tǒng)藥物對早期AD患者的短期使用可能有效，但長期使用產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用不容忽視。

最近， 干細(xì)胞替代療法獲得重視，這方面研究正在被廣泛地開展著。

用于AD研究的干細(xì)胞種類：胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞。

臨床前研究

近年來，已有多項干細(xì)胞治療AD動物模型的報道。 這些研究均證實，干細(xì)胞治療AD 動物模型安全、有效。

研究者分別采用立體定向、腦室內(nèi)注射、經(jīng)鼻滴入或靜脈注射等方式，將神經(jīng)干細(xì)胞或臍帶、臍血、骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行了AD模型小鼠的在體移植。

研究證實，移植干細(xì)胞主要通過分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、神經(jīng)生長因子 (NGF)、胰島素生長因子-1(IGF-1) 和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)，從而促進(jìn)了內(nèi)源性神經(jīng)再生，并最終導(dǎo)致AD動物模型的記憶和認(rèn)知功能改善。此外，干細(xì)胞對神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥也發(fā)揮了積極的調(diào)節(jié)作用，有效降低了腦內(nèi)異常蛋白的沉積，并促進(jìn)了微血管功能的修復(fù)。

臨床研究

研究認(rèn)為，干細(xì)胞治療AD是通過內(nèi)源性和外源性神經(jīng)修復(fù)實現(xiàn)的。

內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)，在于開啟了內(nèi)在修復(fù)動力。 成人海馬神經(jīng)再生在學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用。對于AD的干細(xì)胞治療策略，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該促進(jìn)AD受試者腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞簇分化、刺激海馬神經(jīng)再生。

外源性神經(jīng)修復(fù)，即通過引入外援-干細(xì)胞來恢復(fù)退化的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。這些干細(xì)胞可以當(dāng)作細(xì)胞傳遞系統(tǒng)，通過自身或誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)生長因子，發(fā)揮旁分泌作用機制；或者通過干細(xì)胞的主動分化，重新填充并恢復(fù)已退化的神經(jīng)傳導(dǎo)通路。

臨床案例一：在早期實驗 (NCT01297218, NCT01696591) 中， 研究者將不同劑量的人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUBC-MSCs) 經(jīng)顱注射到AD患者的雙側(cè)海馬和前腦中，先期測試該研究的安全性、細(xì)胞劑量的耐受性（3×10^6個細(xì)胞，n=3；6×10^6個細(xì)胞；n=6），后期評估臨床療效。

在治療后3個月和24個月，AD受試者沒有出現(xiàn)由手術(shù)或干細(xì)胞移植所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，hUBC-MSC移植并沒有觀察到Aβ下降或認(rèn)知功能改善。

臨床案例二：同濟大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院功能神經(jīng)科吳景文課題組，根據(jù)臨床前研究基礎(chǔ)，確認(rèn)經(jīng)鼻給細(xì)胞是首創(chuàng)，將不同劑量人源神經(jīng)干細(xì)胞，在腔鏡下經(jīng)上鼻道滴入嗅粘膜區(qū)，已治療中重度AD受試者6例，經(jīng)過半年的臨床觀察，初步證實該療法安全、有效。目前該研究仍在擴大樣本進(jìn)行中 (CHiCTR1900028744)。

臨床研究進(jìn)展：國際上也有很多正在進(jìn)行的AD臨床研究（見表1，表2）多數(shù)采用了臍血、臍帶、胎盤、脂肪和骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (NCT01547689，NCT02054208，NCT02600130，NCT02912169，NCT02833792，NCT02672306，NCT02899091)，移植方式主要是經(jīng)靜脈、立體定向腦實質(zhì)內(nèi)注射或者腦室內(nèi)注射，研究仍在進(jìn)行中。

未來展望

干細(xì)胞移植治療AD，具有巨大的應(yīng)用潛力和希望，因為AD發(fā)病率逐年增加，基本無藥可治，更缺乏深入細(xì)致的研究。以往干細(xì)胞治療AD的研究成果，為我們帶來了治療希望。

總之，干細(xì)胞治療AD是一項充滿希望的挑戰(zhàn)，需要不斷研究，總結(jié)經(jīng)驗，以期獲得較好的療效。