衰老的一個主要驅(qū)動因素是衰老細胞（senescent cells）的累積。衰老細胞的異常聚集會產(chǎn)生炎癥性微環(huán)境從而導致慢性組織損傷，進一步加重許多疾病的進展，例如，肝臟和肺的纖維化，動脈粥樣硬化，糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎等。因此，消除受損組織中的衰老細胞可以改善這些病理癥狀，甚至可以延緩衰老、延長壽命。

2021年5月10日，加州大學舊金山分校（UCSF）在《Med》雜志上發(fā)表了一篇題為“Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)人體中天然存在的抗衰老機制：iNKT免疫細胞（即恒定自然殺傷T細胞）可以消除人體的異物細胞，包括DNA損傷積累的衰老細胞。但是，隨著年齡的增長和其他因素（例如肥胖），iNKT細胞變得越來越不活躍，然后會出現(xiàn)慢性疾病。

01.

《Med》：iNKT細胞療法可清除衰老細胞，延長壽命

研究人員發(fā)現(xiàn)，iNKT細胞擁有獨特的受體（人體內(nèi)任何其他細胞都沒有這種受體），因此可以在不激活其他類型免疫細胞的情況下對iNKT細胞進行激活。而且，它們在一個自然的負反饋回路中運行，意味著在一段時間的活動后，它們會主動恢復到休眠狀態(tài)，從而避免了過度治療。

△這項研究的圖示

于是，加州大學舊金山分校的研究人員著手尋找一種可以激活iNKT細胞，從而消除人體衰老細胞的方法。

對老年人體細胞和青年人體細胞的對比，發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)會多出很多不干活但是占著位置的細胞，這些細胞就像僵尸一樣，不僅不干活還會阻礙正常細胞的工作，這類細胞就是我們常說的衰老細胞,也被稱之為“僵尸細胞”。

在此次研究中，研究人員使用一種基于脂質(zhì)的分子激活iNKT細胞，然后去除了飲食誘發(fā)的肥胖小鼠模型與肺纖維化小鼠中的衰老細胞。

實驗結(jié)果表明，兩組小鼠接受治療后，其 衰老細胞的數(shù)量相比對照組都有下降。其中，肥胖小鼠的 血糖水平得到改善。此外，肺纖維化小鼠的 受損細胞減少，其壽命也變長。

△iNKT細胞的激活可清除衰老細胞

該論文作者之一，UCSF的Mallar Bhattacharya教授表示，在小鼠肺纖維化模型中進行的iNKT細胞研究結(jié)果為治療這一潛在的致命疾病提供了希望，因為這種疾病常常導致患者需要肺移植?！?span style="font-weight:700;border:0px;margin:0px;padding:0px;">我認為這是一種針對衰老和纖維化的潛在免疫療法，而且這種療法的耐受性相當好。下一步，我們只需要確定給藥劑量和進行臨床試驗?！?/p>

該論文通訊作者，UCSF的Anil Bhushan教授則表示，由于衰老細胞傾向于在許多組織中積累，并與許多慢性疾病相關(guān)，他推測激活iNKT細胞可以用于治療各種各樣的慢性疾病。

02.

《Nature》：CAR-T細胞療法逆轉(zhuǎn)衰老

隨著人類平均壽命的延長，衰老隨之而來的心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等，將越來越顯著的影響老年生活質(zhì)量，因此科學家們研究了各種手段來“抗衰老”。

2020年6月17日，頂級期刊《Nature》上發(fā)表了一篇關(guān)于治療衰老的研究，題為“Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies”。該研究發(fā)現(xiàn)使用靶向“衰老”細胞的CAR-T細胞療法可治療與年齡有關(guān)的疾病。在肝癌和肺癌的小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)CAR-T療法成功清除了癌前衰老細胞，該治療顯著延長了肺癌小鼠的生存期。

CAR-T療法是目前一種突破性的癌癥治療手段，通過基因編輯技術(shù)在T細胞上裝上具有定位功能的CAR（腫瘤嵌合抗原受體），就可以達到識別腫瘤細胞，誘發(fā)免疫反應，并且高效殺傷腫瘤細胞的目的。這一治療方法的出現(xiàn)也為科研人員在抗衰老劑的研究中提供了新的思路。如果CAR-T細胞能夠識別衰老細胞，就可以將抗腫瘤療法轉(zhuǎn)變成抗衰老的療法。

開發(fā)識別衰老細胞的第一步應該是確定衰老細胞的表面特征。研究人員通過對三個獨立的由衰老模型建立的RNA測序數(shù)據(jù)集進行分析，最終確定了尿激酶型纖溶酶原激動劑受體（uPAR）為衰老細胞的“身份證”。

衰老往往會導致一系列慢性疾病的產(chǎn)生，如肝纖維化。因此，研究人員利用誘導小鼠肝纖維化作為肝纖維化模型進行CRA-T細胞的劑量研究。實驗結(jié)果表明，CAR-T細胞可有效消除衰老細胞，減少纖維化并改善肝功能。

當然，從目前已有的其他研究來看的話，干細胞同樣在延緩衰老上發(fā)揮重要的作用。

通過清除這些衰老的細胞可以為新生的細胞騰出位置，同時 干細胞可以補充進來，通過歸巢作用到組織損傷的地方，并分化為新的功能細胞，從而更好地對抗衰老。

在未來，免疫細胞技術(shù)和干細胞技術(shù)或許可以在抗擊衰老的道路上攜手合作，從而幫助人們更好地延長壽命。尤其是隨著我國人口老齡化程度進一步加深。

日前，第七次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上人口為26402萬人，占18.70%。細胞科技在抗衰老領域未來將有廣闊的應用前景，讓人們活的更久更健康！

參考資料：

[1]Arora, et al., (2021). Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells. Med,https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.014

[2]Amor, C., et al., Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 2020.