糖尿病膀胱（DCP）是糖尿病常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，影響了超過50%的血糖控制不佳的糖尿病患者，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁和尿潴留等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前臨床上對(duì)DCP的治療均以對(duì)癥為主，無法顯著改善排尿功能。

該病患病率逐年上升，在中國(guó)，估計(jì)其總患病率高達(dá)10.9％。研究發(fā)現(xiàn)13.9％的2型糖尿病患者合并有OAB，比一般人群更為常見。DCP給患者生活和工作造成諸多不便，帶來生理、心理、社會(huì)及性生活等各方面的問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，引起了臨床醫(yī)生的重視。

其發(fā)病機(jī)制涵蓋廣泛，包括逼尿肌、尿路上皮及外周神經(jīng)病變，高血糖、氧化應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

干細(xì)胞是具有多向分化能力且易于體外擴(kuò)增的細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)能力，對(duì)于修復(fù)器官、系統(tǒng)損傷以及功能障礙具有重要作用，可以通過增殖、分化以及旁分泌作用改善膀胱功能障礙。

干細(xì)胞移植治療糖尿病膀胱的作用機(jī)制

干細(xì)胞是具有自我更新能力的成體干細(xì)胞，具有多向分化潛能。干細(xì)胞可以通過遷移、分化以及旁分泌作用對(duì)組織進(jìn)行再生和功能恢復(fù)，是細(xì)胞替代治療的重要來源。干細(xì)胞可以通過增殖和分化為平滑肌細(xì)胞或作為基因表達(dá)的載體，修復(fù)受損的膀胱。

遷移作用：干細(xì)胞遷移會(huì)減輕DCP造成的膀胱組織缺氧、刺激血管生成，這有助于改善膀胱功能。干細(xì)胞移植后，能夠自我更新和分化為一系列細(xì)胞類型，并促進(jìn)組織再生所需的趨化因子的釋放，如BMSCs表達(dá)了CXCR4、CXCR5、CXCR7和CCR1、CCR7、CCR9等趨化因子受體。組織受損后釋放信號(hào)分子，移植的干細(xì)胞響應(yīng)受損組織表達(dá)的特定趨化因子，遷移至炎癥、缺血或受損的部位，從而作用于受損膀胱，減少組織缺血缺氧損傷，改善臨床癥狀。

分化作用：干細(xì)胞發(fā)揮作用的理想途徑是通過分化為膀胱平滑肌細(xì)胞以及功能細(xì)胞發(fā)揮修復(fù)DCP膀胱損傷、恢復(fù)膀胱功能的作用。目前在干細(xì)胞移植治療DCP的研究中，有部分研究提示干細(xì)胞可以通過分化為平滑肌后用于膀胱修復(fù)。

旁分泌作用：盡管分化一直被認(rèn)為是干細(xì)胞發(fā)揮作用的可能機(jī)制，但越來越多的研究認(rèn)為移植的干細(xì)胞旁分泌釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子是改善DCP癥狀的主要原因。

多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞可以分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（ SDF-1）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等細(xì)胞因子以及CXCL5等趨化因子，減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)微血管生成、減輕膀胱逼尿肌纖維化進(jìn)程，從而減少膀胱逼尿肌損傷，促進(jìn)膀胱功能的修復(fù)。

糖尿病膀胱的干細(xì)胞移植治療

目前用于移植的干細(xì)胞類型較多，包括脂肪干細(xì)胞(ADSCs)、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-SCs）、尿源性干細(xì)胞 (USCs）、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）等間充質(zhì)干細(xì)胞以及神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)。

間充質(zhì)干細(xì)胞

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）：ADSCs是存在于脂肪組織血管周圍的間充質(zhì)細(xì)胞，ADSCs在泌尿系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)研究中顯示出有效性，是治療DCP的理想細(xì)胞來源。JIN等以及吉鑫等研究均表明ADSCs移植后可通過分化以及旁分泌作用改善排尿功能。

目前ADSCs的分離、擴(kuò)增技術(shù)業(yè)已純熟，且在既往研究中，ADSCs的治療效果已被證明在再生醫(yī)學(xué)和組織工程方面優(yōu)于BMSCs，是研究DCP的干細(xì)胞移植治療的良好基礎(chǔ)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）：BMSCs是骨髓組織衍生出的一類多能間充質(zhì)干細(xì)胞，不僅可以分化成成骨細(xì)胞等中胚層細(xì)胞，還可向血管內(nèi)皮細(xì)胞等分化。

HUANG等將提取培養(yǎng)的大鼠BMSCs種植到DCP大鼠膀胱發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行BMSCs移植后，膀胱微血管密度增加、平滑肌分布及結(jié)構(gòu)形態(tài)均有改善，后進(jìn)一步通過大鼠尿動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)DCP大鼠膀胱排尿量增加、排尿間隔延長(zhǎng)，殘余尿量減少，膀胱功能好轉(zhuǎn)。

尿源性干細(xì)胞（USCs）：USCs是從尿液中分離出來的具有高增殖活性和多向分化潛能的細(xì)胞，具有間充質(zhì)干細(xì)胞的特征，能夠分化為多個(gè)細(xì)胞系，包括成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等。

DONG等通過對(duì)USCs治療DCP的研究發(fā)現(xiàn)，USCs作為DCP治療的細(xì)胞源具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：首先，USCs可以從尿液標(biāo)本中獲得，相較于其他干細(xì)胞的提取不需要任何侵入性技術(shù)且成本更低；其次，USCs可以自體使用，避免了潛在的倫理問題和潛在的不良免疫反應(yīng)。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）：UCMSCs是從新生兒臍帶組織中分離提取的多能間充質(zhì)干細(xì)胞，增殖能力優(yōu)于BMSCs，且免疫原性比BMSCs低，此前研究表明UCMSCs移植對(duì)缺血性腦卒中、脊髓損傷、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)損傷的恢復(fù)有效。

UCMSCs可通過分泌NGF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及分化為神經(jīng)元兩種機(jī)制，共同發(fā)揮修復(fù)神經(jīng)源性損傷、促進(jìn)神經(jīng)再生、改善DCP癥狀的作用。

神經(jīng)干細(xì)胞

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：NSCs是存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞潛能的細(xì)胞群，這種特性有助于修復(fù)不同的神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病。陳潮江等將NSCs移植入DCP大鼠體內(nèi)。對(duì)NSCs移植后的DCP大鼠進(jìn)行膀胱電生理檢查發(fā)現(xiàn)大鼠的膀胱神經(jīng)傳導(dǎo)恢復(fù)，且尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)有一定改善。這表明NSCs有助于恢復(fù)受損的神經(jīng)、改善DCP大鼠的排尿功能。

盡管上述干細(xì)胞表現(xiàn)出相似的生物學(xué)特性和治療能力，但他們的可應(yīng)用性由于其特性不同也存在一些差異。如圖1所示。

討論與展望

上述研究表明，干細(xì)胞移植可以恢復(fù)膀胱功能，治療糖尿病膀胱，且目前尚未有研究表明干細(xì)胞治療糖尿病膀胱有嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

盡管將干細(xì)胞用于糖尿病膀胱的臨床治療面臨巨大挑戰(zhàn)，干細(xì)胞移植仍可能成為治療糖尿病膀胱的新方式。為了確定干細(xì)胞在糖尿病膀胱治療中的確切作用機(jī)制，還需要更多的研究。