干細胞治療慢性肝病的療效和安全性的臨床應用研究

慢性肝病 (CLD) 主要由肝炎病毒感染、中毒損傷、酗酒、代謝紊亂或遺傳缺陷引起，是一個重要的全球健康問題。據(jù)估計，僅在中國就有超過4億人患有慢性肝病，主要是病毒性肝炎、代謝相關(guān)性脂肪肝和酒精性肝病。鑒于CLD的自然病程，這些患者發(fā)展為晚期纖維化、肝硬化和肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的風險很高，包括慢加急性肝衰竭 (ACLF) 和肝細胞癌。

2016年，肝硬化和肝癌在全球主要死因中分別排名第11位和第16位，死亡人數(shù)超過200萬。目前，肝移植（LT）是終末期肝病的最終治愈方法。然而，有限的器官可用性、高成本、移植相關(guān)并發(fā)癥和終生免疫副作用使許多患者無法從LT中受益。因此，人們一直在尋求LT的替代治療策略。

干細胞療法正在成為具有巨大潛力的慢性肝病的新興治療選擇，因為它是一種侵入性較小的治療方法，與LT相比具有潛在的同等效果

然而，干細胞療法是否比傳統(tǒng)療法更有效仍然值得懷疑。我們對隨機對照試驗 (RCT) 進行了大規(guī)模薈萃分析，以評估干細胞治療 CLD 的治療效果和安全性。

方法

我們系統(tǒng)地檢索了 MEDLINE、EMBASE、Cochrane 對照試驗中央注冊庫 (CENTRAL) 和 ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2020年3月16日。主要結(jié)果是全因死亡率和與干細胞治療相關(guān)的不良事件。次要結(jié)局包括終末期肝病評分模型、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原活性和國際標準化比率。使用隨機效應模型計算具有95% 置信區(qū)間 (CI) 的標準化平均差 (SMD) 和優(yōu)勢比 (OR)。

主要結(jié)局是與干細胞治療相關(guān)的全因死亡率和不良事件。次要結(jié)局包括終末期肝病 (MELD) 評分模型、肝功能參數(shù)（總膽紅素 (TBIL)、白蛋白 (ALB) 和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)）、和凝血功能（凝血酶原活性（PTA）和國際標準化比值（INR））。

結(jié)果

納入了 24 項 RCT，其中大多數(shù)研究顯示出高偏倚風險。薈萃分析表明，與常規(guī)治療相比，干細胞治療與改善生存率和肝功能相關(guān)，包括終末期肝病評分模型、總膽紅素和白蛋白水平。然而，它對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、凝血酶原活性和國際標準化比率沒有明顯的有益作用。亞組分析顯示，干細胞治療為慢加急性肝衰竭（ACLF）患者帶來短期生存獲益，單次注射比多次注射更有效，肝動脈輸注比靜脈輸注更有效，骨髓源自臍帶的干細胞比源自臍帶的干細胞更有效。

治療安全性和有效性評估

全因死亡率

17 項研究（3452 名參與者）被納入全因死亡率分析（圖 3）。與常規(guī)治療相比，干細胞治療與顯著降低全因死亡率相關(guān)，如第 4 周全因死亡率降低所示（OR = 0.24，95% CI 0.11 至 0.51；P ?= 0.0002），第 12 周（OR = 0.49，95% CI 0.29 至 0.80；P ?= 0.005）和第 48 周（OR = 0.56，95% CI 0.37 至 0.87；P ?= 0.01）。

圖3

終末期肝病評分模型（MELD）評分

15 項研究（3098名參與者）被納入 MELD 評分分析（圖4）。治療前，實驗組和對照組之間未觀察到顯著差異（SMD = - 0.14, 95% CI - 0.28 至 0.00；P ?= 0.06）。治療后，干細胞治療與第 2 周（SMD = - 0.79，95% CI - 1.44 至 - 0.15；P ?= 0.02）和第 8 周（SMD = - 0.58，95% CI - 0.84 至- 0.32；P ?< 0.0001），第 12 周（SMD = - 0.37，95% CI - 0.62 至 - 0.12；P ?= 0.003）和第 24 周（SMD = - 0.57，95% CI - 0.92 至 - 0.23；P ?= 0.001)。

圖4

肝功能參數(shù)（總膽紅素）TBIL級

19 項研究（4708 名參與者）被納入TBIL水平分析（圖5）。治療前，實驗組和對照組之間未觀察到顯著差異（SMD = - 0.04, 95%CI - 0.17至0.09；P ?= 0.53）。治療后，干細胞治療與第4周（SMD = - 0.31, 95% CI-0.58 to-0.05; P=0.02）和第12周（SMD = - 0.43, 95% CI - 0.70 to - 0.17；P ?= 0.001），第24周（SMD= - 0.40，95%CI - 0.75至 - 0.05；P =0.02）和第 48 周（SMD=-0.29，95% CI-0.51至 - 0.06；P=0.01)。

圖5

ALB 水平

17 項研究（4173 名參與者）被納入 ALB 水平分析（圖 6）。治療前，實驗組和對照組之間未觀察到顯著差異（SMD = - 0.02, 95% CI - 0.27 至 0.23；P ?= 0.88）。治療后，干細胞治療與第 2 周（SMD = 0.69，95% CI 0.03 至 1.35；P ?= 0.04）和第 4 周（SMD = 0.40，95% CI 0.13 至 0.66；P ?= 0.003 ）的 ALB 水平顯著增加相關(guān))，第 8 周（SMD = 0.61，95% CI 0.11 至 1.12；P ?= 0.02），第 24 周（SMD = 0.62，95% CI 0.03 至 1.21；P ?= 0.04），第 36 周（SMD = 1.42，95% CI 0.56 至 2.28；P ?= 0.001）和第 48 周（SMD = 0.95，95% CI 0.07 至 1.83；P?= 0.03)。

圖6

亞組分析

我們進行了亞組分析，以探討干細胞治療對死亡率、MELD 評分以及第 4、12 和 24 周的 TBIL、ALB、ALT 和 PTA 水平的影響是否受到不同疾病人群、細胞類型、遞送途徑、和給藥頻率（圖10）。

圖10

肝病類型（ACLF 與無 ACLF 的 CLD）

與常規(guī)治療組相比，干細胞治療與 ACLF 亞組的全因死亡率降低相關(guān)，如第 4 周全因死亡率降低所示。干細胞治療與無 ACLF 的 CLD 肝功能改善有關(guān)亞組，如第 4、12 和 24 周時 MELD 評分下降、TBIL 水平下降和 ALB 水平升高所示。干細胞治療與 ACLF 亞組中肝功能的改善有關(guān)，如第 12 周 MELD 評分下降所示，第 24 周時 ALT 水平降低，第 24 周時 PTA 水平升高。

細胞類型（BM-MSCs、UC-MSCs 與 BM-MNCs）

與常規(guī)治療組相比，干細胞治療與 BM-MSC 和 US-MCS 亞組的全因死亡率降低相關(guān)，如第 4 周全因死亡率降低所示。干細胞治療與更改善的肝臟有關(guān)BM-MSC 亞組的功能，如第 24 周 MELD 評分下降、第 4 周 TBIL 水平下降、第 12 周 ALT 水平下降以及第 4 周和第 12 周 PTA 水平升高所示。干細胞治療與更多改善相關(guān)BM-MNC 亞組的肝功能，如第 24 周 MELD 評分下降、第 12 周和第 24 周 TBIL 水平下降、第 12 周和第 24 周 ALB 水平升高、第 4 周 ALT 水平下降和第 4 周 PTA 水平升高所示12 和 24. 干細胞治療與 UC-MSC 亞組的肝功能改善有關(guān)，如第 12 周 MELD 評分和第 12 周 TBIL 水平下降所示。

輸送途徑（外周靜脈與肝動脈）

與常規(guī)治療組相比，干細胞治療與外周靜脈給藥亞組的全因死亡率降低相關(guān)，如第 4 周和第 12 周全因死亡率降低所示。干細胞治療與改善肝功能相關(guān)肝動脈給藥亞組，如第 12 周和第 24 周時 MELD 評分和 TBIL 水平下降所示；在第 4、12 和 24 周增加 ALB 水平；并在第 12 周和第 24 周增加 PTA 水平。干細胞治療與外周靜脈給藥亞組肝功能的改善有關(guān)，如第 24 周 ALT 水平降低所示。

給藥頻率（單次注射與多次注射）

與常規(guī)治療組相比，干細胞治療與多次注射亞組的全因死亡率降低相關(guān)，如第4周和第12周全因死亡率降低所示。干細胞治療與更多改善肝功能相關(guān)單次注射亞組，如第12周和第24周時 MELD 評分和 TBIL 水平下降所示；在第 4、12 和 24 周增加 ALB 水平；并在第 4、12 和 24 周增加 PTA 水平。干細胞治療與多次注射亞組的肝功能改善有關(guān)，如第12周MELD評分下降和第 12 周和第 24 周 ALT 水平下降所示。

與干細胞治療相關(guān)的不良事件

五項研究報告說，細胞輸注后沒有手術(shù)并發(fā)癥，而13項研究報告了干細胞治療的不良事件，包括發(fā)熱、短暫發(fā)抖、局部疼痛、瘀斑/血腫、皮疹、腹瀉、胸悶和便秘，其中大部分會自發(fā)消退。

結(jié)論

干細胞療法是慢性肝病的一種安全有效的治療選擇，而慢加急性肝功能衰竭患者在提高短期生存率方面受益最大。通過肝動脈單次注射給予骨髓來源的干細胞具有優(yōu)越的治療效果。

在本研究中，我們對24項隨機臨床試驗進行了綜合薈萃分析，以評估干細胞療法在慢性肝病患者治療中的療效和安全性。據(jù)我們所知，這是迄今為止包含最多 RCT 的系統(tǒng)評價。我們的研究表明，與常規(guī)治療相比，干細胞治療與更有利的治療效果相關(guān)，包括降低死亡率和 MELD 評分、增加 ALB 水平和降低 TBIL 水平，而 ALT、PTA 或 INR 的改善不明顯。沒有報告與干細胞植入有關(guān)的嚴重不良事件。總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明干細胞療法是慢性肝病的一種安全有效的治療選擇。