間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

發(fā)表時間：2022-06-13 18:57

移植物抗宿主病 (GVHD) 是造血干細(xì)胞移植后(HSCT) 常見的致命并發(fā)癥，其中類固醇被用作治療選擇。然而，目前還沒有針對產(chǎn)生類固醇抵抗 (SR) 的患者的二線治療。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有免疫調(diào)節(jié)功能，可對炎癥微環(huán)境發(fā)揮免疫抑制作用。

大量體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著抑制先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的增殖或活化。在移植物抗宿主病小鼠模型中，MSCs改善了體重減輕并提高了存活率。因此，MSCs用于預(yù)防或治療移植物抗宿主病的臨床轉(zhuǎn)化前景廣闊，迄今為止已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

介紹

慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）指異基因造血干細(xì)胞移植后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征，通俗來講即“免疫排異反應(yīng)”引起的疾病。

慢性移植物抗宿主病

造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 是常規(guī)治療無法治愈的血液疾病患者的最佳治療方式。HSCT手術(shù)量逐年增加，根據(jù)國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的統(tǒng)計，2019年美國進(jìn)行的手術(shù)超過22,000例，其中自體HSCT超過14,000例，自體HSCT超過8000例。

同年，我國完成異基因HSCT近萬例。在HSCT期間，移植的免疫活性淋巴細(xì)胞可以廣泛識別受體抗原。這些免疫反應(yīng)在促炎微環(huán)境中發(fā)展，導(dǎo)致 GVHD 的臨床表現(xiàn)，包括皮疹、血清膽紅素水平升高和腹瀉。在對HLA相同的兄弟姐妹進(jìn)行的HSCT中，急性 GVHD (aGVHD) 發(fā)生率約為40%，對于 HLA 不匹配的無關(guān)供體，達(dá)到 80%。

急性GVHD根據(jù)其表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為四類：I（輕度）、II（中度）、III（嚴(yán)重）和IV（非常嚴(yán)重）。此外，35-50% 接受HSCT的患者發(fā)展為慢性 GVHD (cGVHD)。在控制 GVHD 的嘗試中，各種免疫抑制劑已被用于GVHD的臨床預(yù)防和治療。類固醇方案仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療，有效性低于 50%，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療。嚴(yán)重 GVHD 患者的總生存率很低，III 級為 25%，IV級為 5% 。GVHD 對患者的生存構(gòu)成越來越大的威脅。因此，需要新的有效治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞為什么能治療移植物抗宿主??？

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新和多項(xiàng)分化潛能的多能干細(xì)胞，主要來源于臍帶、胎盤、牙髓、脂肪、骨髓等組織中，具有低免疫原性、多項(xiàng)分化潛能、造血支持和獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是在炎癥環(huán)境調(diào)控下發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)功能和其強(qiáng)大的旁分泌作用。此外它還有組織修復(fù)功能，如對肺、消化道粘膜、過關(guān)節(jié)病變、神經(jīng)損傷等有一定修復(fù)作用。

干細(xì)胞移植移植物抗宿主病臨床試驗(yàn)概述

為了全面分析間充質(zhì)干細(xì)胞療法預(yù)防或治療移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)，我們檢索關(guān)鍵詞“MSCs”或“間充質(zhì)干細(xì)胞”或“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”和“GVHD”或“移植物抗宿主病”。臨床試驗(yàn).gov并獲得了67個結(jié)果。在分析每個檢索到的結(jié)果后，排除了14個不相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

接下來，我們搜索了世界衛(wèi)生組織的國際臨床試驗(yàn)注冊平臺國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（ICTRP）搜索門戶，鏈接到不同國家的臨床試驗(yàn)注冊平臺。使用與上述相同的關(guān)鍵字，我們檢索了每個列出的國家或地區(qū)的臨床試驗(yàn)注冊平臺，不包括已在http://clinicaltrials.gov上注冊的7個試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)了額外的26項(xiàng)試驗(yàn)（中國臨床試驗(yàn)注冊中心 (ChiCTR) 上的7項(xiàng)試驗(yàn)、日本初級注冊網(wǎng)絡(luò) (JPRN) 上的5項(xiàng)試驗(yàn)、韓國臨床研究信息服務(wù) (CRiS) 上的1項(xiàng)試驗(yàn)、伊朗臨床試驗(yàn)注冊中心的1項(xiàng)試驗(yàn)） IRCT），歐盟臨床試驗(yàn)注冊中心9個，澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心 (ANZCTR)3個）。

因此，選擇了79項(xiàng)臨床試驗(yàn)（圖 1），共招募了4710名受試者。我們對所有檢索到的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了編號（附加文件1：表S1），當(dāng)下面再次提到臨床試驗(yàn)時，我們將使用其編號而不是其完整的NCT或ID編號。除臨床試驗(yàn)No.50和No.51為擴(kuò)大訪問研究類型和試驗(yàn)No.57為觀察性研究類型外，其余均為介入性試驗(yàn)。除了12號試驗(yàn)在包括一名男性患者后終止，其他臨床試驗(yàn)包括男性和女性患者。我們分析了79項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計、階段、地點(diǎn)和其他特征。

選定的涉及MSC預(yù)防或治療GVHD 的臨床試驗(yàn)流程圖。其他代表伊朗臨床試驗(yàn)注冊中心 (IRCT)、歐盟臨床試驗(yàn)注冊中心和澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心

截至2021年11月，從2004年到2021年，每年至少有一項(xiàng)新的涉及使用MSCs減輕移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)注冊，其中8項(xiàng)研究的高峰從2007年開始。如圖3所示，MSCs的臨床試驗(yàn)預(yù)防或治療移植物抗宿主病從2004年到2007年逐漸增加，從2008年到2017年保持穩(wěn)定，但從2018年到2020年顯著下降，這可能是由于國際上對使用MSCs的臨床試驗(yàn)的審查增加。

2018年，兩項(xiàng)使用MSCs的臨床試驗(yàn)導(dǎo)致美國患者失明，導(dǎo)致接下來三年涉及MSCs的臨床試驗(yàn)數(shù)量和針對MSCs預(yù)防或治療移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)數(shù)量總體減少。圖4列出每個臨床試驗(yàn)的開始和完成日期。臨床試驗(yàn)的持續(xù)時間從9.5個月到14年不等。平均持續(xù)時間為4.19±2.70年。

每年啟動的涉及間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防或治療 GVHD 的臨床試驗(yàn)數(shù)量

圖3

每個涉及間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防或治療GVHD的臨床試驗(yàn)的開始和完成時間。由于第 50 和第 51 號臨床試驗(yàn)的狀態(tài)為“不再可用”，第 52 號試驗(yàn)為“撤回”，因此https://clinicaltrials.gov/中未顯示開始和完成時間。67號、68號、69號和70號試驗(yàn)也沒有記錄開始和結(jié)束時間

每年啟動的涉及間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防或治療GVHD的臨床試驗(yàn)數(shù)量

圖4

臨床試驗(yàn)在25個國家進(jìn)行。中國舉辦的試驗(yàn)數(shù)量最多，進(jìn)行了19項(xiàng)試驗(yàn)，其次是美國，舉辦了14項(xiàng)試驗(yàn)。比利時位居第三，主辦或參與了8項(xiàng)試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)覆蓋了除非洲和南極洲以外的所有大陸（圖5）。

MSC預(yù)防或治療GVHD臨床試驗(yàn)地點(diǎn)分布示意圖

圖5

臨床試驗(yàn)結(jié)果

勒布朗等人報告了一例SRIV級aGvHD的9 歲男孩，他在HSCT后接受了兩次MSCs，每次輸注后癥狀明顯緩解。男孩存活了一年多。相比之下，來自同一中心的24名未接受MSCs的IV級aGvHD患者在HSCT后平均死亡2個月。

這些令人鼓舞的結(jié)果激發(fā)了人們對MSC治療GVHD的興趣，并且進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究以確定MSCs是否可以改善GVHD產(chǎn)生了令人滿意的結(jié)果。治療了55名 SR aGvHD 患者，其中 30 名顯示完全緩解 (CR)。此外，這些CR患者的 2 年總生存率為55%。從那時起，已經(jīng)進(jìn)行了更多使用MSCs預(yù)防或治療 GVHD 的臨床試驗(yàn)，大多數(shù)結(jié)果令人鼓舞。

如表1和表2所示，幾乎所有入組患者均患有 II-IV 級 aGVHD 或中度至重度cGVHD，并且大多數(shù)為SR。包括兒童和成人患者，年齡從2個月到72歲不等。最高28天總體緩解率（OR）達(dá)到100%（臨床試驗(yàn)No.44和No.53），CR達(dá)到87.5%（試驗(yàn)No.44），遠(yuǎn)高于類固醇治療的 GVHD（OR~50%；CR, ~30%)。由于不同臨床試驗(yàn)的生存觀察期限不同，很難比較總體生存率（OS），但在幾乎所有臨床試驗(yàn)中，對 MSCs 有反應(yīng)的患者的OS顯著高于無反應(yīng)的患者。

表1MSCs治療GVHD的臨床試驗(yàn)結(jié)果

表1

表2使用MSCs預(yù)防GVHD的臨床試驗(yàn)結(jié)果

表2使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療GVHD的臨床試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論

隨著越來越多的MSC研究顯示對GVHD小鼠模型的預(yù)防或治療效果令人滿意，涉及人類受試者的臨床試驗(yàn)數(shù)量也在增加。以前的綜述總結(jié)了MSCs用于預(yù)防或治療GVHD的臨床試驗(yàn)，但這些綜述中僅包含30-40項(xiàng)試驗(yàn)。

本文納入的 79項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，74項(xiàng)為介入性試驗(yàn)。因此，對這些試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面評估和詳細(xì)分析，可以幫助我們優(yōu)化MSCs的用法和用量，找到最合適的患者群體，為未來MSCs轉(zhuǎn)化為臨床奠定基礎(chǔ)。我們發(fā)現(xiàn)最能從間充質(zhì)干細(xì)胞治療中獲益的患者具有以下特點(diǎn)：

1、年輕患者，尤其是10歲以下的患者；

2、有皮膚但無肝臟受累的GVHD；

3、組織損傷程度較輕，表現(xiàn)為TNFRI、IL-2Rα、elafin、CK18、ST2水平降低；

4、更高比例的幼稚T、B細(xì)胞和imDC，更好的胸腺功能和更低水平的促炎趨化因子。此外，來自年輕供體的MSC，多次輸注MSC）。

更適合間充質(zhì)干細(xì)胞治療的GVHD患者特征