間充質(zhì)干細(xì)胞移植在神經(jīng)再生中的臨床應(yīng)用

在過去的十年中，干細(xì)胞越來越多地被用作治療多種疾病的方法。截至目前為止傳統(tǒng)上用于造血疾病的干細(xì)胞療法現(xiàn)在已被確立用于治療非血液疾病。

越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 因其分化多能性、自我更新能力、長期離體增殖、旁分泌潛力和免疫調(diào)節(jié)作用，為細(xì)胞治療和人體組織重建提供了令人鼓舞的選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞簡介：在1960年代后期，F(xiàn)riedenstein及其同事首次發(fā)現(xiàn)MSCs作為多能干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞是非造血細(xì)胞，具有分化成各種譜系的能力，包括中胚層（脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）、外胚層（神經(jīng)細(xì)胞）和內(nèi)胚層（肝細(xì)胞）。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源：主要存在于骨髓（BM）中的間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新的能力，并表現(xiàn)出多向分化。它們是從各種組織和器官中獲得的，包括BM、脂肪組織、沃頓氏膠、外周血、臍帶、胎盤、羊水和牙髓。

間充質(zhì)干細(xì)胞作用：在過去的幾十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出多種生物學(xué)作用，例如多向分化、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、抗凋亡和抗纖維化活性、化學(xué)吸引和組織修復(fù)發(fā)育。MSCs具有廣泛的特性，使其成為細(xì)胞治療的合適來源，例如干細(xì)胞效力，易于從不同來源中分離，它們可以大規(guī)模快速擴(kuò)展以供臨床使用，與胚胎干細(xì)胞相比，倫理問題較少，與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞運(yùn)輸畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)較低，并且由于它們能夠通過化學(xué)吸引遷移到受損組織，因此它們有利于廣泛的治療應(yīng)用。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞有能力支持其他干細(xì)胞的進(jìn)展和分化。它們可以釋放生物活性分子，這是組織再生的關(guān)鍵益處。這些特性導(dǎo)致對多種疾病的治療取得進(jìn)展，例如影響骨骼、神經(jīng)元、肺、肝、心、腎等的疾病。由于這些特點(diǎn)，MSCs將在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮重要的治療作用。根據(jù)間充質(zhì)干細(xì)胞的特性我們提供了最新試驗(yàn)的總體概述，這些試驗(yàn)研究了MSC在多種疾病中的有效性，例如神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨骼、心臟病和傷口愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)的作用

本期主要闡述間充質(zhì)干細(xì)胞“再生醫(yī)學(xué)”在神經(jīng)再生的臨床應(yīng)用。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中顯示出有希望的治療效果。

肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)，也稱為運(yùn)動神經(jīng)元病，是一種神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元退化，導(dǎo)致癱瘓和肌肉無力。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植心臟病的臨床應(yīng)用

Syková等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，鞘內(nèi)注射15±4.5×106將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到26名ALS患者中。間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）后ALS功能評定量表（ALSFRS）顯著降低，用力肺活量（FVC）保持穩(wěn)定或高于70%，75%的患者無力量表（WSs）穩(wěn)定。他們表明對ALS患者進(jìn)行鞘內(nèi)BMSCs干預(yù)是一種安全的方法，它可以減緩疾病的發(fā)展。在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植期間和移植后，沒有與試驗(yàn)相關(guān)的重大不良事件。

Barczewska指出，鞘內(nèi)注射30×10^6細(xì)胞數(shù)量的(WJ-MSCs) 可改善ALSFRS。他們表明WJ-MSCs對ALS患者是安全有效的。

在OH等人的試驗(yàn)中，注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以治療7名患有ALS的參與者。參與者被注射兩次自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（每公斤一百萬個細(xì)胞）并隨訪12個月。隨訪期間未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。此外在12個月的隨訪期間，ALSFRS-Revised (ALSFRS-R) 評分、Appel ALS評分和FVC的下降沒有加速。此外，CSF分析顯示TGF-β和IL-10的水平被評估，而與趨化因子相關(guān)并加劇ALS運(yùn)動神經(jīng)元損傷的MCP-1降低。他們的結(jié)果表明，兩次重復(fù)的MSC輸注在7個人中至少1年具有安全性和可行性。

在另一項(xiàng)研究中15名ALS患者接受了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植。這15名患者被分為兩組（第1組：患有ALS病程固有緩慢的患者，第2組：患有ALS固有病程快速的患者）并接受3次鞘內(nèi) MSCs輸注。在多次鞘內(nèi)注射MSCs的過程中沒有明顯的不良事件發(fā)生。在第1組中，疾病發(fā)展的速度沒有重大變化，在第2組中，在MSCs治療后表明疾病得到改善。根據(jù)他們的觀察，ALS 患者對MSCs治療的反應(yīng)是可變的。

近年來，干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥臨床試驗(yàn)中取得了可喜的成績。截止目前為止，美國國立衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床試驗(yàn)有22項(xiàng)。

脊髓損傷 (SCI) 通常與毀滅性的結(jié)果有關(guān)。脊髓損傷會導(dǎo)致脊髓的運(yùn)動、感覺和自主神經(jīng)功能受損，從而影響患者的健康狀況，例如他們的身體和心理狀態(tài)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用

在Mendon?a等人進(jìn)行的 I 期非隨機(jī)、非對照研究中。15名SCI患者接受了1×10^7細(xì)胞/ml的MSC。調(diào)查結(jié)果顯示干細(xì)胞移植顯著減輕了SCI癥狀，所有參與者的觸覺敏感性都有不同程度的改善，8名參與者的下肢運(yùn)動功能得到改善，主要是髖屈肌。七名患者顯示保留骶骨，并制定了美國脊髓損傷協(xié)會損傷量表 (AIS) B或C級——部分損傷。在MSCT后3個月和6個月，9名參與者的泌尿功能出現(xiàn)了變化，1名患者出現(xiàn)了體感誘發(fā)電位 (SSEP) 的變化。

這些結(jié)果表明，MSCs治療改善了SCI患者的器官功能障礙并具有臨床安全性，因?yàn)闆]有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。作者指出，他們的結(jié)果應(yīng)該在更大的對照臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。進(jìn)一步的結(jié)果表明，膀胱最大容量升高，膀胱神經(jīng)源性過度活躍和外括約肌協(xié)同失調(diào)降低。

在另一項(xiàng)研究中，10名SCI受試者在試驗(yàn)的第1、16、28和40 周接受了四次蛛網(wǎng)膜下腔注射30×106自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，維持在自體血漿中，并隨訪12個月。沒有不良事件發(fā)生，所有參與者都能耐受治療。

瓦克羅等人證明干細(xì)胞移植是安全的并且可以改善SCI患者的敏感性、運(yùn)動能力、痙攣、痙攣、神經(jīng)性疼痛、性功能或括約肌功能障礙。他們的研究結(jié)果表明，55.5%的患者在SSEP方面有所改善，44.4%的患者在自主肌肉收縮以及病灶內(nèi)主動肌肉再神經(jīng)支配方面有所改善。

胡爾等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，其中14名SCI患者被鞘內(nèi)注射9×107脂肪MSC。他們的觀察顯示神經(jīng)功能有輕微進(jìn)展。沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件。

在一項(xiàng)2期研究中，13名SCI患者接受了單劑量自體血清培養(yǎng)的自體MSCs靜脈給藥。該試驗(yàn)的結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療、ASI、脊髓神經(jīng)和功能分類國際標(biāo)準(zhǔn) (ISCSCI-92) 和脊髓獨(dú)立性測量 (SCIM-III) 表明MSC注射后SCI癥狀顯著下降，沒有與MSC給藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

截止2022年08月03日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究項(xiàng)目有26項(xiàng)。

帕金森病 (PD) 是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要特征是由于多巴胺能黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受損導(dǎo)致運(yùn)動活動惡化。已經(jīng)表明MSCs改善了PD的癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森的臨床應(yīng)用

在一項(xiàng) I 期對照、隨機(jī)臨床研究中，患有進(jìn)行性核上性麻痹的患者通過動脈內(nèi)注射給予自體BMSCs。研究結(jié)果表明，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，可減少疾病進(jìn)展。

卡內(nèi)西等人已經(jīng)證明，將MSCs注射到PD患者的腦動脈中導(dǎo)致了17名PD參與者的陽性結(jié)果：所有接受治療的參與者都還活著，并且在12個月的隨訪期間，運(yùn)動功能評定量表保持穩(wěn)定至少6個月。一名患者在注射后9個月死于與細(xì)胞輸注或疾病發(fā)展無關(guān)的原因。

近年來，干細(xì)胞在帕金森病臨床試驗(yàn)中取得了可喜的成績。截止目前為止，美國國立衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)有28項(xiàng)。

腦卒中，又稱中風(fēng)、腦血管意外，急性起病，是世界上致殘和死亡的最常見原因之一。腦中風(fēng)是以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，主要分為出血性腦中風(fēng)和缺血性腦中風(fēng)。出血性腦中風(fēng)主要是腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦中風(fēng)主要為腦梗塞和腦血栓形成。

腦卒中死亡率極高，幸存者也會出現(xiàn)半身不遂、麻木不仁、口眼歪斜、言語不利等后遺癥。中風(fēng)的死亡率隨年齡的增長有上升的趨勢，缺乏有效的治療措施。發(fā)生腦中風(fēng)后的前6個小時是搶救的最佳時期，前3-4.5小時內(nèi)是“黃金時間”，及時就醫(yī)，查明中風(fēng)類型，抑制出血狀況或進(jìn)行溶栓治療，都有利于病人的存活。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療中風(fēng)的臨床應(yīng)用

在Jaillard及其同事在2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，31名亞急性中風(fēng)患者接受了自體BMSCs的靜脈注射。試驗(yàn)結(jié)果顯示，運(yùn)動-國家健康中風(fēng)量表 (NIHSS) 評分、運(yùn)動-Fugl-Meyer評分和運(yùn)動皮層4a中與任務(wù)相關(guān)的功能性MRI活動有顯著改善。總的來說，他們的結(jié)果表明，BMSCs通過感覺運(yùn)動神經(jīng)可塑性改善了運(yùn)動恢復(fù)。

在另一項(xiàng)研究中，17名亞急性大腦中動脈梗死患者接受了200萬個/kg自體BMSCs。隨訪過程中，移植后NIHSS評分、改良Rankin量表或Barthel指數(shù)得到顯著改善。同時中位梗死體積的絕對變化有顯著改善，但未觀察到與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

截止2022年08月03日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的臨床研究項(xiàng)目有20項(xiàng)。

總之，這些結(jié)果假設(shè)間充質(zhì)干細(xì)胞可以安全有效地治療神經(jīng)疾病，抑制疾病發(fā)展，并顯著改善患者的生活質(zhì)量和臨床表現(xiàn)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞可以成為神經(jīng)疾病臨床治療的新選擇。