慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱“慢阻肺”），英文簡(jiǎn)稱“COPD”，就是人們常說(shuō)的慢性支氣管炎和肺氣腫，主要癥狀為長(zhǎng)時(shí)間咳嗽、咳痰以及氣短，是慢性支氣管炎和肺氣腫的總稱。因其早期起病隱匿容易被忽視，又被稱為“沉默的疾病”。

慢性阻塞性肺部疾病的病因是什么

吸煙是COPD最主要的危險(xiǎn)因素，此外，室內(nèi)和室外空氣污染，職業(yè)粉塵和煙霧，呼吸道感染，遺傳因素和長(zhǎng)期哮喘也是COPD的危險(xiǎn)因素。

煙草煙霧的反復(fù)作用可引起炎性細(xì)胞的聚集、活化和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、使體內(nèi)氧化損傷、直接導(dǎo)致慢性阻塞性肺病的發(fā)生。

預(yù)計(jì)到2020年將成為全球疾病死亡率的第三大原因",其現(xiàn)行治療方案旨在緩解癥狀,避免急性加重,提高患者的生活質(zhì)量,但不能阻止其進(jìn)展或修復(fù)受損肺組織及功能,無(wú)法降低該疾病的死亡率。因此，迫切需要研究針對(duì)COPD新的治療方法以解決此難題。

肺是由40多種不同的分化類型細(xì)胞組成的復(fù)雜器官,不同的祖細(xì)胞群位于成年人類肺的不同解剖區(qū)域(例如肺上皮干細(xì)胞)。通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，組織特異性干細(xì)胞和骨髓來(lái)源干細(xì)胞能夠促進(jìn)受損傷的肺再生新的肺組織。這提示我們,通過(guò)給予外源性干細(xì)胞或激活內(nèi)源性干細(xì)胞來(lái)達(dá)到治療COPD的目的,是一種新的可行的治療方案。

呼吸系統(tǒng)的內(nèi)源性干細(xì)胞治療慢性阻肺的機(jī)制

一、大氣道干細(xì)胞的作用

肺內(nèi)氣管和左、右主支氣管內(nèi)的假?gòu)?fù)層上皮中，含有基底細(xì)胞,屬于未分化的干細(xì)胞,在滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2）作用下,基底細(xì)胞增殖率明顯升高,因此我們推測(cè),或許可以通過(guò)TROP2促進(jìn)氣管、支氣管基底細(xì)胞的分化再生這一-方式來(lái)達(dá)到治療COPD的目的。

二、黏膜下支氣管干細(xì)胞的作用

人氣道黏膜下支氣管腺的導(dǎo)管細(xì)胞也同大氣道 干細(xì)胞- -樣通過(guò)在表面表達(dá)CK5, CK14,p63 等而具備了干細(xì)胞的分化特性。Swa-tekAM等人從肺移植所致閉塞性細(xì)支氣管炎患者的尸檢肺標(biāo)本中獲得了與導(dǎo)管腺干細(xì)胞相似類型的細(xì)胞(p63+,CK5+,CK14+),并發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞的增殖能力隨著疾病的進(jìn)展而下降表明氣道黏膜下干細(xì)胞的衰竭可能是肺衰竭的一種機(jī)制，這提示我們導(dǎo)管腺細(xì)胞或可損傷的肺組織中起到修復(fù)作用

三、支氣管肺泡干細(xì)胞的作用

在肺中，支氣管肺泡干細(xì)胞（BASCs)僅在支氣管肺泡導(dǎo)管連接出發(fā)現(xiàn)，正常情況下處于靜止?fàn)顟B(tài)，肺損傷時(shí)會(huì)發(fā)生反應(yīng)性增殖，同時(shí)修復(fù)受損肺組織。

四、肺泡干細(xì)胞的作用

研究人員在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),肺泡上皮2型細(xì)胞表面能夠表達(dá)axin-2(這是一種調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路中β-連環(huán)蛋白穩(wěn)定性的蛋白，具有調(diào)節(jié)干細(xì)胞的自我更新和譜系特異性分化的作用)，并顯示出了和干細(xì)胞相同的特征包括自我更 新能力和分化為肺泡1型細(xì)胞的能力。

五、肺組織間充質(zhì)干細(xì)胞的作用

研究中發(fā)現(xiàn)，在同一環(huán)境內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞還能促進(jìn)氣道上皮干細(xì)胞的增值和分化。

外源性干細(xì)胞治療慢性阻肺的主要機(jī)制

目前有部分學(xué)者對(duì)外源性間充質(zhì)干細(xì)胞(骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、羊水間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞等)治療COPD的有效性進(jìn)行了深入的研。臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以通過(guò)抗炎,免疫調(diào)節(jié),旁分泌和組織修復(fù)作用以及促進(jìn)內(nèi)源性干細(xì)胞增殖等途徑參與糾正COPD造成的肺損傷。

一、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用

MSCs對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的影響,以及對(duì)蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間平衡的調(diào)節(jié)。MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和T細(xì)胞并使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞更傾向于表現(xiàn)為抗炎和耐受性表型。研究表明，MSC與巨噬細(xì)胞相互作用進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

二、抗菌作用

MSCs不但具有抗炎作用而且能夠抗微生物。其中包括通過(guò)激活其他炎癥細(xì)胞分泌免疫介質(zhì)以間接發(fā)揮作用,以及直接抑制作用。有實(shí)驗(yàn)表明，MSCs的直接和間接作用都可能有助于宿主對(duì)人侵病原體的防御反應(yīng),這可能與預(yù)防或治療COPD急性加重有關(guān)。

三、旁分泌效應(yīng)

MSCs經(jīng)旁分泌途徑，參與調(diào)解生長(zhǎng)因子的分泌,進(jìn)而影響肺組織細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等的再生。有研究表明給予COPD患者M(jìn)SCs治療后, 其體內(nèi)的HGF, EGF , VEGF等的mRNA表達(dá)與對(duì)照組相比有所增加,損傷肺內(nèi)出現(xiàn)了組織再生和修復(fù)。這些生長(zhǎng)因子被認(rèn)為有助于肺組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù),而HGF的特異性與MSCs的抗凋亡作用有關(guān)。以上作用機(jī)制對(duì)治療COPD具有指導(dǎo)意義。

四、肺組織修復(fù)作用

肺氣腫的組織破壞的特征是肺泡附著的喪失，而MSCs治療可以恢復(fù)肺氣腫動(dòng)物模型中受損的肺泡結(jié)構(gòu)。因此,我們提出MSCs在上皮細(xì)胞中的植，人和轉(zhuǎn)分化有助于肺氣腫中破壞的肺結(jié)構(gòu)的重建。

臨床應(yīng)用與展望

內(nèi)源性干細(xì)胞分化程度更高，是否有更好的干預(yù)方式可以激活其活性，促進(jìn)他們向受損的肺組織分化，仍需進(jìn)一步研究，另外內(nèi)源性干細(xì)胞不易被分離獲取。相比之下。外源性干細(xì)胞作用機(jī)制相對(duì)明確，易于獲取，實(shí)驗(yàn)技術(shù)成熟，且已有臨床研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD的臨床價(jià)值很高，希望干細(xì)胞療法為COPD帶來(lái)新曙光。