干細(xì)胞療法對(duì)治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)展

早期糖尿病腎病以腎小球高濾過(guò)、微量的白蛋白尿(30~300 mg/d)、腎小球肥大、基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白如I型或IV型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等積聚為主。

晚期糖尿病腎臟病變的特征是腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)進(jìn)行性下降，肌酐清除率下降，大量蛋白尿(>300 mg/天)，腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。通過(guò)對(duì)血糖和血壓的嚴(yán)格控制可以減緩DKD進(jìn)展為終末期腎病，但是對(duì)于DKD的發(fā)展不能完全阻止；目前對(duì)DKD的治療仍缺乏有效的治療措施。

糖尿病腎病主要是由于血糖的升高引起腎臟的微血管損傷。導(dǎo)致血管緊張素II水平升高，從而導(dǎo)致促炎信號(hào)增加，腎小球系膜和腎小管上皮細(xì)胞肥大，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β ( TGF-β) 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1) 的增加，并產(chǎn)生活性氧(ROS)，高濃度的ROS使蛋白激酶C過(guò)度活化，可使半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)依賴的凋亡通路活化，促細(xì)胞凋亡 。

由于糖尿病腎病引起的系統(tǒng)性動(dòng)脈高壓和局部血流動(dòng)力學(xué)功能障礙，可能會(huì)進(jìn)一步加重腎內(nèi)炎癥、TGF-β和ECM蛋白的產(chǎn)生。

由以上可見(jiàn)，由于代謝失調(diào)使腎臟處于一個(gè)慢性炎癥環(huán)境中，而促使腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用改善糖尿病腎病

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)糖尿病腎病的治療通過(guò)其釋放的各種營(yíng)養(yǎng)因子的旁分泌效應(yīng)被證明是其主要的作用機(jī)制，主要分為三種類(lèi)型：包括細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子和趨化因子，其對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，遷移，分化，凋亡，炎癥，分裂和信號(hào)傳導(dǎo)等起著重要作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)因子( HGF)通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1 (MCP-1)的表達(dá)來(lái)減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，下調(diào)糖尿病大鼠腎臟組織中促炎細(xì)胞因子如IL-1β，IL-6和TNF-α的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)；HGF還會(huì)通過(guò)下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (GLUT1)的膜定位來(lái)抑制氧化應(yīng)激，從而進(jìn)一步減輕高血糖刺激的腎小球損傷(p<0.05)。上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)通過(guò)減少足細(xì)胞caspase-3的表達(dá)減少足細(xì)胞的凋亡和損傷(p < 0.05)。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)外泌體改善糖尿病腎病

間充質(zhì)干細(xì)胞除了分泌的營(yíng)養(yǎng)因子外，還可以分泌外泌體(Exo)，后者通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)mRNA、miRNA、DNA和蛋白質(zhì)與目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。MSCs所分泌的外泌體可以通過(guò)抑制足細(xì)胞凋亡和通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路增強(qiáng)自噬而緩解糖尿病腎病。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)在組織損傷的部位定植改善糖尿病腎病

間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)和體外具有多元分化能力，Wong等人研究了間充質(zhì)干細(xì)胞在體外與氧化損傷的系膜細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)具有分化為腎小球系膜細(xì)胞的能力。

糖尿病腎病的臨床前研究表明，基于MSCs的治療是治療糖尿病腎病的一種有效的治療方法。

臨床案例

2018年9月吉林某醫(yī)院腎內(nèi)科對(duì)12例糖尿病腎病患者臨床研究，經(jīng)雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植干細(xì)胞干預(yù)糖尿病腎病,經(jīng)過(guò)干細(xì)胞療法干預(yù)后，MSC來(lái)源的BMP-7通過(guò)在體內(nèi)和體外抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，改善腎小球纖維化和足細(xì)胞損傷(p< 0.05)，腎組織mTOR和纖維化標(biāo)志物表達(dá)顯著降低，干細(xì)胞顯著改善腎功能，促進(jìn)腎組織恢復(fù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)其旁分泌及其分泌的外泌體來(lái)促進(jìn)腎臟病理?yè)p傷的修復(fù)，調(diào)節(jié)炎性和免疫性反應(yīng)，在各種糖尿病腎病模型中展現(xiàn)了十分巨大的潛力，應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療糖尿病腎病變得越來(lái)越可行，但其應(yīng)用于臨床時(shí)的安全性，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)存活和維持功能的時(shí)間、最佳給藥方案、多次注射的長(zhǎng)期效果等仍需進(jìn)一步評(píng)估。這些因素如果能夠被明確，干細(xì)胞治療將成為糖尿病腎病患者的另一種選擇。