干細(xì)胞聯(lián)合中藥治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展

發(fā)表時(shí)間：2021-02-26 16:17作者：杭吉干細(xì)胞科技

肝硬化是臨床常見的慢性疾病，全球肝硬化近年的發(fā)病率有逐漸增加的趨勢肝硬化病因和病理復(fù)雜，其主要原因有藥物、毒素、酒精損傷，病毒、寄生蟲感染，性膽道梗阻，代謝性疾病，心血管病以及其他原因。

在1992年中國開始實(shí)施新生兒的乙肝疫苗接種，使得乙型肝炎得到了有效的遏制，而酒精性肝硬化近年在增加，乙型肝炎后肝硬化的病例相對開始減少。

肝硬化的主要病理

改變有肝細(xì)胞呈彌漫性變性、壞死、凋亡，殘存細(xì)胞再生，形成再生結(jié)節(jié)，結(jié)締組織彌漫性增生形成纖維隔，最終形成以硬化結(jié)節(jié)或假小葉為特征的病理改變，肝臟逐漸變形、變硬從而發(fā)展為肝硬化。

肝硬化早期與晚期癥狀

早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、腹水、癌變等并發(fā)癥，致死率較高。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ BMSC）屬于成體干細(xì)胞。 BMSC在體內(nèi)或體外環(huán)境下，經(jīng)特異性誘導(dǎo)分化可最終成為多種不同類型的成熟細(xì)胞，是治療肝纖維化、肝硬化的新思路。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源豐富、易取材、方便培養(yǎng)、移植后無排斥反應(yīng)且其作為醫(yī)療手段無倫理限制，有良好的應(yīng)用前景。

中醫(yī)：中醫(yī)并無肝硬化相關(guān)病名，根據(jù)其癥狀可歸屬“ 脅痛”“ 積聚”等范疇，東漢醫(yī)圣張仲景建立了許多活血化瘀的方劑，有“桂枝茯苓丸、大黃蟄蟲丸、下淤血湯以及桃仁承氣湯”等，并表示應(yīng)該以健脾方式來加以治療，肝方面存在的問題，會在一定程度上傳至脾，因此要先將脾功能改善。在肝硬化治療方面效果顯著。臨床上中醫(yī)與西醫(yī)均對肝硬化的治療有了明顯的效果，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療，對肝硬化的治療提供了新的治療途徑。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化機(jī)制

目前對于移植的骨髓干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制有了初步的了解，機(jī)制可能包括：

1、直接分化：Oh 等使用 HGF 將大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成功誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞。增值，定值等均在肝臟損傷微環(huán)境下進(jìn)行。肝臟分化形成干細(xì)胞，肝細(xì)胞在發(fā)揮其自身價(jià)值與作用。 Lange 等聯(lián)合應(yīng)用肝細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和表皮生長因子誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，取得了較高的成功率和轉(zhuǎn)化效率。

2、旁分泌途徑：Bao等的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能通過旁分泌作用，分泌出大量腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）為受損神經(jīng)細(xì)胞保證營養(yǎng)，有效阻止細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生。在肝損傷環(huán)境下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化出水平不一的細(xì)胞因子，且各因子相互作用，共同抵抗炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，不同水平的細(xì)胞因子并可能激活肝內(nèi)的干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生調(diào)節(jié)肝臟的功能。

3、細(xì)胞融合：有研究顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠直接與正常的肝細(xì)胞融合，啟動細(xì)胞的增殖過程，正常的肝臟細(xì)胞大量增殖，取代受損的肝臟細(xì)胞，發(fā)揮肝臟的正常功能。

4、基質(zhì)金屬蛋白酶：細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成的失衡是導(dǎo)致肝發(fā)生纖維化的又一重要原因。而基質(zhì)金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinase，MMP）則是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的主要物質(zhì)。相關(guān)研究結(jié)果表明，MMP-9 的高表達(dá)能夠有效調(diào)節(jié)肝功能，實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，同時(shí)也能夠加快細(xì)胞外基質(zhì)降解速率。 Sakaida 等相關(guān)學(xué)者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)在接受 BMSC 移植治療的肝硬化模型小鼠（四氯化碳損傷模型），在肝組織中能夠表達(dá)大量 MMP-9，使膠原纖維被降解，減輕肝硬化程度。

5、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：MSC在一定的條件下能夠?qū)崿F(xiàn)自我免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)也能夠分化出正常健康的肝細(xì)胞，改善肝臟的功能。

中藥的治療

中醫(yī)診療疾病有其獨(dú)特辨證眼光和治療經(jīng)驗(yàn)，對肝硬化治療有獨(dú)特的優(yōu)勢。現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示桃仁、川芎、柴胡、丹參、三七、赤芍、當(dāng)歸、紅花、蟲草、鱉甲、防己等中藥在肝病治療中有抗纖維化作用。

臨床常用的水蛭桃仁湯、復(fù)方鱉甲軟肝方、軟肝沖劑、丹芍化纖膠囊、抗纖軟肝顆粒、靈貓方等復(fù)方制劑用于肝硬化的治療能夠取得較滿意的療效。目前扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安洛化纖丸已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為中藥抗纖維化制劑。

扶正化瘀膠囊的主要由制五味子、絞股藍(lán)、松花粉、桃仁、蟲草菌絲、丹參共 6 味藥組成，總體功效活血祛瘀、益精養(yǎng)肝。

研究表明其可改善肝組織微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)肝硬化患者肝功能和血清學(xué)指標(biāo)正?；?白藜蘆醇是一種非黃酮多酚類天然化合物，具有抑炎、抗癌、抗衰老、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等功用，研究表明其可用于緩解糖尿病和動脈硬化和肝硬化等疾病的進(jìn)展。

干細(xì)胞聯(lián)合中藥治療肝硬化臨床案例研究

基礎(chǔ)研究：楊麗華在治療肝硬化模型鼠的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)采用丹參酮IIA聯(lián)合人臍帶MSC移植優(yōu)于尾靜脈途徑細(xì)胞移植組，前者的人源性白蛋白和細(xì)胞角蛋白-18的表達(dá)更高，說明丹參酮IIA與人臍帶MSC移植有協(xié)同療效，能夠?qū)Ω喂δ艿幕謴?fù)起增效作用。

臨床探究：周曉玲等采用人臍血間MSC結(jié)合補(bǔ)益腎氣利濕法，治療輕癥的肝硬化患者，研究發(fā)現(xiàn)配合中藥治療患者療效優(yōu)于單純干細(xì)胞移植治療組，肝功能、紅細(xì)胞免疫、纖維化和炎癥指標(biāo)均不同程度下降。中藥與MSC聯(lián)合治療后，受損紅細(xì)胞得到修復(fù)。細(xì)胞膜上C3b受體能夠正常發(fā)揮作用，清除免疫復(fù)合物能力明顯改善。

前景展望

近年來對于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究日趨增加，且多數(shù)研究證實(shí)其治療急慢性肝功能損傷有顯著療效，因而有潛力成為替代肝移植治療的療法。中醫(yī)藥治療疾病，能從多角度直接修復(fù)肝損傷或間接通過促進(jìn)BMSC功能或調(diào)節(jié)移植細(xì)胞定植和免疫系統(tǒng)，從而提高肝功能的恢復(fù)，因而中醫(yī)藥聯(lián)合干細(xì)胞移植在治療肝臟疾病會有更廣闊的發(fā)展前景。

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