糖尿病是一種臨床常見的以高血糖為特征的代謝性疾病，其多由于胰島β細(xì)胞被大量破壞，造成胰島素分泌嚴(yán)重缺乏， 患者易出現(xiàn)眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等慢性損害或功能障礙，對(duì)生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。

糖尿病現(xiàn)階段治療仍受到終身服藥和低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)的限制。

近年來隨著干細(xì)胞逐漸被用于多種重大疾病的臨床治療，干細(xì)胞治療糖尿病的研究也取得較大成果。 通過功能性干細(xì)胞移植，修復(fù)胰島素抵抗組織，保護(hù)和再生胰島β細(xì)胞，以長(zhǎng)期穩(wěn)定恢復(fù)胰島素獨(dú)立性，改善胰島損傷的代謝紊亂。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分化為胰島樣細(xì)胞：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，可分化為骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞等，在相關(guān)因子作用下，可使其分化為分泌胰島素的細(xì)胞，稱為胰島樣細(xì)胞。

干細(xì)胞治療糖尿病國(guó)內(nèi)外進(jìn)展

查詢ClinicalTrials. gov有關(guān)干細(xì)胞治療2型糖尿病及其并發(fā)癥臨床試驗(yàn)信息約76項(xiàng)，在中國(guó)、印度、美國(guó)等國(guó)家已進(jìn)入1期/2期臨床試驗(yàn)階段，其中包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞，表1列舉了幾項(xiàng)具有代表性的干細(xì)胞治療2型糖尿病相關(guān)臨床研究項(xiàng)目。

干細(xì)胞治療糖尿病的機(jī)制

糖尿病發(fā)病的主要原因是胰島β細(xì)胞數(shù)量降低、胰島素分泌功能缺陷。利用干細(xì)胞的多向分化、增殖能力，在一定條件下分化為胰島β細(xì)胞，重新建立內(nèi)源性胰島素的分泌功能，使血糖恢復(fù)正常。

①通過釋放抗炎和免疫調(diào)節(jié)因子，修復(fù)胰島功能。通過誘導(dǎo)免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮作用。 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)反應(yīng)性T細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，可以減少其對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞，從而增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，使其更好地調(diào)節(jié)患者的免疫功能。

②在胰腺微環(huán)境下定向誘導(dǎo)分化為胰島β細(xì)胞，代替受損胰島功能。

③通過歸巢和旁分泌多種細(xì)胞因子以及核酸片段，改善胰島細(xì)胞微環(huán)境 。

干細(xì)胞移植治療Ⅰ型糖尿病

背景：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的胰島樣細(xì)胞移植于1型糖尿病鼠體內(nèi)，會(huì)使血糖降低，糖尿病癥狀有所改善，但腹腔移植的方式少有報(bào)道。

目的：觀察不同途徑移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的胰島樣細(xì)胞對(duì)于1型糖尿病小鼠的治療效果。

方法：選采用組織塊貼壁法分離培養(yǎng)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，然后將其定向分化為胰島樣細(xì)胞。

從15只雄性C57BL/6J小鼠中隨機(jī)取3只小鼠做正常組，其余12只小鼠腹腔注射鏈脲佐菌素制備1型糖尿病模型。造模成功9只小鼠隨機(jī)分為糖尿病組、尾靜脈-胰島樣細(xì)胞組、腹腔- 胰島樣細(xì)胞組，每組3只。造模10d后，正常組和糖尿病組不予處理。

各組小鼠血糖水平

在移植觀察42d周期內(nèi)，正常組血糖水平遠(yuǎn)低于糖尿病組，差異有顯著性意義(P< 0.0001)。 尾靜脈-胰島樣細(xì)胞組血糖下降，第10天開始與糖尿病組差異有顯著性意義 (P<0.05)，一直維持到31d。腹腔-胰島樣細(xì)胞組在移植后血糖開始上升，1周后下降，此后略低于糖尿病組，差異無顯著性意義 (P>0.05)，見圖 8。

圖8

各組小鼠葡萄糖耐量

實(shí)驗(yàn)結(jié)果移植后28d，對(duì)各組進(jìn)行腹腔注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)。與糖尿病組相比，正常組2h后血糖水平恢復(fù)正常；尾靜脈-胰島樣細(xì)胞組葡萄糖耐量明顯改善，血糖水平接近起始血糖水平，而腹腔-胰島樣細(xì)胞組血糖水平并未恢復(fù)至起始血糖水平，見圖 9。

圖9

各組小鼠胰島素水平

見圖10。移植后42d，正常組、糖尿病組、尾靜脈-胰島樣細(xì)胞組、 腹腔 - 胰島樣細(xì)胞組胰島素水平分別為0.188，0.191，1.273，0.236 mIU/L。與糖尿病組相比，尾靜脈-胰島樣細(xì)胞組胰島素水平升高，差異有顯著性意義 (P<0.0001)，而腹腔-胰島樣細(xì)胞組胰島素水平未見升高，差異無顯著性意義 (P>0.05)。

圖10

干細(xì)胞移植治療Ⅱ型糖尿病

動(dòng)物研究

Lumelsky等通過五個(gè)階段誘導(dǎo)完成小鼠ESCs向胰島β細(xì)胞的分化，并皮下移植到到鏈脲佐菌素( STZ)糖尿病小鼠測(cè)定ESCs分化的胰島樣細(xì)胞團(tuán)的生存能力及體內(nèi)功能，移植后的糖尿病小鼠可維持體重的減輕并存活更長(zhǎng)的時(shí)間，證明了細(xì)胞移植的總體效果 有益糖尿病動(dòng)物的恢復(fù)。

臨床案例

Bhansali等篩選10名對(duì)三種口服抗糖尿病藥物(磺酰脲、二甲雙胍和TZD)均產(chǎn)生抵 抗且病情持續(xù)時(shí)間達(dá)到5年的T2DM患者，通過股動(dòng)脈途徑在十二指腸動(dòng)脈處對(duì)其進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療。

治療6個(gè)月后，胰島素需求減少了50%以上，HbA1c降低，胰高血糖素刺激的C肽水平有所改善，且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 表明自體骨髓源性干細(xì)胞移植有望作為改善T2DM患者β細(xì)胞功能的一種安全有效的治療方法。

總結(jié)：干細(xì)胞通過免疫抑制劑聯(lián)合胰島樣細(xì)胞共同治療糖尿病，也可以使用新型水凝膠包裹胰島樣細(xì)胞，降低免疫排斥反應(yīng)。有理由相信在不久的將來，干細(xì)胞治療糖尿病的效果會(huì)越來越好。