四個關(guān)于干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床研究案例

自閉癥是一類異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是廣泛的認(rèn)知、情感和神經(jīng)行為異常、社交和溝通障礙、興趣受限、重復(fù)和刻板的言語和非言語行為。世界范圍內(nèi)每1000名兒童12例自閉癥患者，盡管其發(fā)病率不斷上升，但目前仍無法治愈。

干細(xì)胞療法：干細(xì)胞可通過促進(jìn)組織損傷修復(fù)、合成并分泌抗炎細(xì)胞因子和抑制凋亡細(xì)胞因子、遷移并定 植如神經(jīng)系統(tǒng)替換損傷細(xì)胞等機(jī)制在自閉癥治療過程中發(fā)揮積極作用，其中干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制對自閉癥的調(diào)節(jié)作用最受關(guān)注。

干細(xì)胞移植治療自閉癥的機(jī)制

干細(xì)胞移植治療自閉癥的細(xì)胞種類

干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能 的細(xì)胞。目前研究發(fā)現(xiàn),多種類型的干細(xì)胞對自閉癥具有治 療效果(見表１)，其中臍血造血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 具有免疫調(diào)節(jié)和改善腦內(nèi)微循環(huán)的功能。

胎兒來源干細(xì)胞

胎兒來源的干細(xì)胞能夠分泌多種神 經(jīng)營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)元生長并抑制促炎細(xì) 胞因子分泌的作用，使其成為治療ASD和多種神經(jīng)退行性 疾病的潛在候選藥物。

骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞

目前已發(fā)現(xiàn)MSC可 能通過多種機(jī)制干預(yù)自閉癥發(fā)病過程，如多向分化、抗凋亡 及抑制炎癥因子分泌等。 其中旁分泌作用及免疫調(diào)劑特 性使其成為治療自閉癥的潛在候選，體外培養(yǎng)MSC可以通 過分泌VEGF、HGF、BDNF、NGF等神經(jīng)保護(hù)因子發(fā)揮作用，也可以通過免疫調(diào)節(jié)作用抑制炎癥因子的分泌。

脂肪來源干細(xì)胞

ASC已被證明可以通過促進(jìn)新的神經(jīng)元形成及促進(jìn)血管新生，發(fā)揮損傷修復(fù)的作用 。

神經(jīng)干細(xì)胞

具有體外增殖能力和并可分化為神經(jīng)元、星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞 。 神經(jīng)干細(xì)胞可以遷移到神經(jīng)組織分泌多種神經(jīng) 營養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，是治療ASD的理想細(xì)胞。目前研究表明NSC可以通過神經(jīng)保護(hù)的作用提高腦組織損傷修復(fù)。

造血干細(xì)胞

具有自我更新、多向分化及歸巢能力，可以迅速遷移到炎癥部位并分化為髓系及淋系細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，通過抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床試驗

目前已有多項臨床試驗驗證干細(xì)胞治療兒童自閉癥的安全性和有效性(見表２)。

臨床案例一

方法：Sharma研究團(tuán)隊進(jìn)行的一項臨床試驗通過抑制自體骨髓單個核細(xì)胞治療兒童自閉癥(中位年齡10.5歲，男女比例為3：1)。

過程：試驗過程中部分患者出現(xiàn)輕微不良事件(嘔吐、惡心、注射側(cè)疼痛)。

結(jié)果：在細(xì)胞移植后，印度自閉癥評估量表(ISAA)表明，在社交(改善眼神接觸、社交微笑和與他人 接觸)、認(rèn)知(注意力、注意力集中和反應(yīng)時間)以及語言(減少回音語音，進(jìn)行刻板的重復(fù)使用語言，產(chǎn)生幼稚的尖叫或 異常噪音，無法發(fā)起或維持與他人的對話等)方面的癥狀得到明顯改善。

表2

臨床案例二

方法：最近，Sharma等的另一項臨床試驗通過移植骨髓單個核細(xì)胞治療成年男性自閉癥(25歲)?；颊咄ㄟ^髓鞘內(nèi)注射的方式進(jìn)行自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞移植，未發(fā)現(xiàn)重大不良事件。

結(jié)果：細(xì)胞移植6個月后，患者注意力、坐姿耐力、睡眠、眼神接觸、社交互動和記憶力得到明顯改善。且治療后6個月后18F-FDG-PET掃描顯示腦低代謝區(qū)域有所改善。

臨床案例三

目的：LV等【1】進(jìn)行了一項Ⅰ/ Ⅱ期臨床試驗，以研究臍帶血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療兒童自閉癥的安全性和有效性。

方法：37名自閉癥兒童(只有一名女童)被隨機(jī)分為對照組(平均年齡5.6歲)和試驗組。

試驗組進(jìn)一步分為臍帶血單個核移植組(平均年齡7.4歲)和聯(lián)合組(平均年齡6.2歲)。 移植過程和整個隨訪期間均未記錄不良反應(yīng)。

結(jié)果：細(xì)胞移植后，嗜睡及社交(視覺、情感、智力反應(yīng)、身體使用、適應(yīng)變化、恐懼或緊張、非言語交流、多動癥和不當(dāng)言語)方面有顯著改善。 在24周隨訪結(jié)束時，與對照組相比，聯(lián)合組的改善效果最好，可能臍血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合使用發(fā)揮了積極作用。

臨床案例四

目的：在另一項臨床試驗中，共有45名孤獨癥兒童(39名男性，6名女性，平均年齡6.9歲)被納入試驗評估胎兒干細(xì)胞對自閉癥患者安全性和有效性。

結(jié)果：干細(xì)胞移植一年內(nèi)，接受干細(xì)胞治療的自閉癥兒童沒有因細(xì)胞治療而出現(xiàn)不良事件或副作用。

干細(xì)胞移植后的早期效果是改善眼神接觸、食欲等。 6個月和12個月隨訪時，自閉癥患者社交能力、認(rèn)知能力明顯改善，尤其是在最后一個時間點。

結(jié)論：細(xì)胞治療前后的免疫檢測結(jié)果表明，CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的顯著增加，CD19+B淋巴細(xì)胞下降，表明胎兒干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能似乎是其治療兒童自閉癥的關(guān)鍵作用機(jī)制【2】。

綜述

越來越多的研究表明，干細(xì)胞移植治療自閉癥是通過旁分泌的作用分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫異常，并通過自身分化和分泌細(xì)胞因子及神經(jīng)肽，刺激新生血管發(fā)生，改善缺血缺氧狀態(tài)，激活和修復(fù)腦內(nèi)已經(jīng)受損的神經(jīng)細(xì)胞。目前的臨床研究均表明干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性。

參考資料

【1】LVYT,ZHANGY,LIUM,et al.Transplantation of human cord blood mononuclear lear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism[j].JTransl Med,2013(11):196.

【2】BRADSTREET JJ,SYCHN,ANTONUCCIN,etal.Efficacy of fetal stem cell tran splan tation in autism spectrum disorders:an open-labeled pilot study[j].Cell Tran splant,2014,23(1 Supp1):S105-S112