終末期肝病是指各種原因?qū)е碌母喂δ軜O度減退甚至衰竭的狀態(tài)，病死率高、醫(yī)療負(fù)擔(dān)重。肝移植是目前治療終末期肝病的有效方法，但其推廣應(yīng)用仍存在諸多障礙，因此探究新的治療方法非常有必要。

干細(xì)胞移植是治療終末期肝病極具前景的方法，是近年終末期肝病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)有研究主要圍繞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）和牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（DP-MSC)等 。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床前期研究

近年來(lái)，多項(xiàng)臨床前期研究表明MSC移植可以改善肝功能。有研究表明，BM-MSC可顯著抑制四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型的纖維化進(jìn)展，并誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（ＭＭＰ）9的表達(dá)，抑制肝纖維化標(biāo)志分子α－平滑肌肌動(dòng)蛋白（α－ＳＭＡ）、TNFα和TGFβ的表達(dá)。

在小鼠慢性肝損傷模型中，BM-MSC可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，急性肝衰竭動(dòng)物模型的研究也表明，MSC移植可顯著改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、抑制肝細(xì)胞凋亡。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療終末期肝病的臨床研究進(jìn)展

截至2020年5月，clinicaltrials.gov共有139項(xiàng)注冊(cè)的干細(xì)胞治療肝臟疾病臨床試驗(yàn)，其中干細(xì)胞治療終末期肝病共有58項(xiàng)，絕大多數(shù)是Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 大多數(shù)臨床研究表明，MSC移植治療可延緩終末期肝病患者病情，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

案例一：值得注意的是，一項(xiàng)來(lái)自伊朗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［１］共納入了27例患者，BM-MSC治療后隨訪12個(gè)月，MSC和安慰劑組之間MELD、Child－Pugh評(píng)分、血清白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率、血清轉(zhuǎn)氨酶水平均無(wú)差異。UC-MSC治療終末期肝病的臨床試驗(yàn)也有報(bào)道。

案例二：1項(xiàng)人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化45例中，進(jìn)行了干細(xì)胞治療+基礎(chǔ)治療，觀察患者移植后第0、4、8周的臨床療效及術(shù)后的不良反應(yīng)。治療組和對(duì)照組乏力、納差、尿少、水腫癥狀在第1～2周即明顯緩解，腹脹明顯減輕，2～8周癥狀持續(xù)緩解。治療組8周后肝功能合成指標(biāo)（ALB、PTA）較治療前均有顯著改善，而對(duì)照組治療前后比較則無(wú)顯著性差異。

案例3：另一項(xiàng)118例人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后失代償期乙型肝炎肝硬化患者的免疫功能和預(yù)后也有了明顯改善。治療后12周，兩組MELD評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)評(píng)分顯著降低，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，觀察組生存率提高。

在免疫方面，抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和T8細(xì)胞的增殖、分化，上調(diào)Treg細(xì)胞，抑制炎癥，減輕肝組織炎癥程度。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療終末期肝病的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞分化為功能性肝細(xì)胞研究表明，骨髓、臍帶、脂肪、牙髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以在體內(nèi)直接分化成表達(dá)白蛋白、甲胎蛋白和細(xì)胞角蛋白的肝細(xì)胞樣細(xì)胞（HLCs），發(fā)揮類(lèi)似肝細(xì)胞的功能。 間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的HLCs可以改善終末期肝病的肝功能，促進(jìn)肝臟再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)旁分泌作用調(diào)控適應(yīng)性免疫和固有免疫。

間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控適應(yīng)性免疫：間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分泌可溶性因子 或直接與T淋巴細(xì)胞相互作用抑制體外T淋巴細(xì)胞的增殖。 據(jù)報(bào)道，MSC分泌的TGFβ、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺２，3-雙加氧酶（IDO）等細(xì)胞因子對(duì)Ｔ淋巴細(xì)胞活性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控固有免疫：免疫巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典促炎性巨噬細(xì)胞（M1）和分泌抗炎細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞（Ｍ２）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抑纖維化作用：炎癥和纖維化在肝臟疾病中具有非常密切的關(guān)系。 為了應(yīng)對(duì)肝臟損傷，促纖維化因子如 TGFβ、 PDGＦ、TL-13 和TL-４在HSC活化和增殖中起重要作用。 HSC是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的重要細(xì)胞。

綜上：現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著改善終末期肝病患者的肝功能，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療終末期肝病可能成為一種革命性的治療手段。

參考資料：【1】MOHAMADNEJAD M， ALIMOGHADDAM K， BAGHERI M，et al．Randomized placebo－controlled trial of mesenchymal stem cell transplantation in decompensated cirrhosis［J］．Liver Int， 2013， 33（10）： 1490 －1496．