肝纖維化是各種慢性肝損傷，如病毒性肝炎、酒精、藥物、代謝性疾病和肝細(xì)胞自身免疫調(diào)節(jié)失調(diào)等原因?qū)е碌囊愿谓M織中細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積為特點(diǎn)的慢性病理過程。

最近研究表明肝纖維化過程是可逆的。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一類具有持續(xù)自我更新、增殖、多向分化和免疫調(diào)節(jié)活性的成體干細(xì)胞，MSCs通過肝源性分化、與肝細(xì)胞融合、旁分泌效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，直接或間接消除細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，有助于瘢痕組織的降解和促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞凋亡，成為治療肝纖維化最具潛力的種子細(xì)胞。

干細(xì)胞移植抑制肝星狀細(xì)胞凋亡

越來越多的研究表明HSCs是合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要細(xì)胞，在肝纖維化中起關(guān)鍵作用。HSCs的活化是肝纖維化的重要因素。轉(zhuǎn)化生長因子-β是肝纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，它觸發(fā)HSCs的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成，增加肝細(xì)胞凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、干擾素和瘦素，同時分泌大量的炎性因子如TNF-α、TGF-β-IL-1，激活鄰近的HSCs，促進(jìn)HF（圖1）。

大量基礎(chǔ)實驗探究干細(xì)胞移植治療肝纖維化的機(jī)制

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肝纖維化的機(jī)制

JANG等通過對BMSCs和HSCs體外直接共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)α-SMA極度下降， HSCs活性大幅降低，證明BMSCs自分泌可誘導(dǎo)HSCs凋亡，降低HSCs活化的準(zhǔn)確性；通過 BMSCs和HSCs體內(nèi)間接共同培養(yǎng)模擬旁分泌，導(dǎo)致可刺 激 HSCs 活化的TGF-β1、IL-6 減少，抑制HSCs活化 的肝細(xì)胞生長因子（HGF）、IL-10 增加，證明 BMSCs 可通過旁分泌來抑制 HSCs的活性。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肝纖維化的機(jī)制

趙軍等人UC-MSCs在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中的抗纖維化潛力，UC-MSCs可以運(yùn)送GPX1，通過降解CCl4和H2O2，減少肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡，從而發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用（表1）。

UC-MSCs干預(yù)組大鼠血清ALT、AST、丙二醛、羥脯氨酸、層粘連蛋白、TGF-β1和INF-α水平明顯降低，反之谷胱甘肽水平顯著升高，提示UC-MCSCs可能通過減少氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)進(jìn)而減輕肝纖維化。

基礎(chǔ)研究

目的：探討骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植后肝星狀細(xì)胞凋亡情況及其治療肝纖維化的機(jī)制.

方法：實驗中心提供的30只清潔級SD大鼠，實驗研究20只，提取骨髓間質(zhì)干細(xì)胞10只作為實驗組，建立肝纖維化大鼠模型，骨髓干細(xì)胞動員干預(yù)大鼠肝纖維化及肝星狀細(xì)胞凋亡，檢測肝纖維化及星狀細(xì)胞凋亡指標(biāo)；將未提取骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的10只作為對照組，并對兩組大鼠的肝臟羥脯氨酸含量、肝星狀細(xì)胞激活及凋亡情況進(jìn)行統(tǒng)計分析.

結(jié)果： CD34、CD44、CD45、CD95陰性細(xì)胞分別為99.75％、99.51％、99.80％、95.72％.CC]4皮下注射誘導(dǎo)8周后實驗組大鼠的肝臟羥脯氨酸含量顯著高于骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植前(P＜0.05)；

實驗組大鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植1周后的肝星狀陽性細(xì)胞數(shù)顯著少于骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植3d后(P＜0.05)；

骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植1周后實驗組大鼠的肝星狀陽性細(xì)胞數(shù)顯著少于對照組(P＜0.05).

骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植3d后實驗組大鼠的肝星狀凋亡細(xì)胞數(shù)顯著多于骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植前、對照組(P＜0.05)。

結(jié)論： 骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植后誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡可能是其治療肝纖維化的一個主要機(jī)制。

臨床案例

目的：分析人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療對乙肝肝硬化患者肝功能、纖維化指標(biāo)及炎癥程度的影響.

方法：選取經(jīng)本院診治的乙肝肝硬化患者80例納入研究，按照接受治療方式不同，所有納入對象被分為觀察組及對照組各40例。對照組接受常規(guī)治療，觀察組接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療，對比兩組肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)、病情相關(guān)指標(biāo)水平差異。

結(jié)果：觀察組治療后血清ALB、GLB、A/G值高于對照組，α2-M、TB、APO-A1、GGT值低于對照組。

觀察組治療后血清HA、LN、CIV、PⅢNP、PLD值均低于對照組。

觀察組治療后血清TGF-p1、PCT、WBC、SIL-2R水平值均低于對照組。

觀察組經(jīng)治療后血清FT3、ADP值高于對照組，NO、EGF、ADM、IR值低于對照組。

結(jié)論：乙肝肝硬化患者接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療，可以優(yōu)化肝功能并抑制病情進(jìn)展，具有積極的臨床意義。