多種原因造成的肝損傷可使肝實質(zhì)細胞再生并包裹、取代壞死肝細胞。若病因持續(xù)存在，使得細胞外基質(zhì)大量聚積，從 而誘發(fā)肝纖維化，進而發(fā)展為肝硬化，出現(xiàn)肝功能紊亂，甚至肝衰竭，危及生命。

間充質(zhì)干細胞(MSCs)作為一種多能干細胞，具有自我增殖及多向分化能力，與肝移植 和肝細胞移植相比較，MSC不涉及倫理學(xué)問題，來源較廣，且創(chuàng)傷性小，使其在細胞移植治療肝纖維化的動物實驗及臨床研究中被廣泛關(guān)注。

01、干細胞移植減輕肝纖維化的機制

近年來，已有多項研究表明，間充質(zhì)干細胞具有減輕肝纖維化及改善肝功能的潛能，但其機制尚未完全明確。與以下幾方面因素相關(guān)：

(1)可直接分化為肝細胞或類肝細胞，且這些細胞具有正常肝細胞的功能，從而改善肝功能。

(2)參與調(diào)控肝細胞增殖與凋亡的過程，增加肝細胞再生，減少肝細胞凋亡，從而保護肝細胞。

(3)通過趨化因子等相關(guān)細胞因子，對受損肝組織具有歸巢作用，直接作用于靶位點。

(4)抑制肝星狀細胞(HSC)的活化，并促進其凋亡；抑制膠原蛋白分泌， 減少細胞外基質(zhì)的沉積，從而減輕肝纖維化。

(5)參與調(diào)控TGFl31／Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，減少成纖維細胞生成，從而減輕肝纖維化。

(6)可分泌多種抗炎因子，具有免疫調(diào)節(jié)作用，減輕炎癥反應(yīng)。

(7)下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，減少血管生成，改變微環(huán)境，從而改善肝纖維化程度。

(8)參與細胞外基質(zhì)的代謝，如調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平，降解膠原纖維，從而減輕肝纖維化。

02、不同來源干細胞移植治療肝纖維化研究進展

骨髓來源干細胞：骨髓間充質(zhì)干細胞是眾多來源中存儲量最為豐富的，也是目前在間充質(zhì)干細胞移植相關(guān)動物實驗與臨床試驗研究中應(yīng)用最為廣泛的。作為骨髓細胞中最具潛力分化為肝細胞的骨髓間充質(zhì)干細胞，已被證實可以降低鼠肝纖維化的程度。

Mohamadne—iad等通過給肝纖維化患者外周靜脈輸注自身骨髓來源的干細胞，其肝功能和MELD評分均較前改善，同時提高了生活質(zhì)量。

臍帶來源干細胞：臍帶間充質(zhì)干細胞來源于華通膠，相對原始、 分化能力強、免疫排斥反應(yīng)小，且不受倫理等問題限制，其研究價值亦備受關(guān)注。

多項研究心表明，臍帶來源間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)外均可分化為肝細胞，通過旁分泌細胞因子、生長因子等可抑制炎癥反應(yīng)。近年來在臨床研究中應(yīng)用臍帶干細胞移植治療失代償期肝硬化患者時，白蛋白由治療前(28.0±4.5)g／L升 至(34.0±4.5)g／L；下腹腹水量由(46.6±30.6)mm降至(6.6 ±13.6)mm；改善了患者的肝功能，減輕了腹脹等癥狀，提高了近期生存質(zhì)量，未見嚴重不良反應(yīng)。

脂肪來源干細胞：脂肪間充質(zhì)干細胞具有高增殖活性及多向分化潛能，且數(shù)量多、取材方便，在干細胞移植治療上作為種子細胞 被廣泛采用。

向賢宏等在對照試驗中提出，脂肪間充質(zhì)干細胞移植較成熟同種異體肝細胞移植能更有效的改善大鼠肝硬化模型的肝功能，且能抑制肝細胞變性壞死及纖維化形成，具體表現(xiàn)在AST、ALT水平及肝組織病理評分均明顯下降。

Yu等在治療四氯化碳誘導(dǎo)的鼠肝纖維化動物模型的實驗研究中，提出脂肪間充質(zhì)干細胞可抑制α一SMA的表達，抑制HSC的增殖并促進其凋亡，且高表達細胞因子HGF，增加肝細胞再生。這與骨髓間充質(zhì)干細胞的多數(shù)研究結(jié)果一致，為間充質(zhì)干細胞移植治療肝損傷提供了新種子細胞。

其他來源

柯昌征等通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)臍帶血來源間充質(zhì)干細胞在治療失代償陛肝硬化時，Child—Pugh評分降低，有效率達75％，可明顯改善肝功能及降低肝硬化程度。

叢姍等在用人羊膜間充質(zhì)干細胞移植治療小鼠肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)其可提升受損肝組織中HGF、沉默信息調(diào)節(jié)因子1，并抑制d—SMA和周期性蛋白依賴性激酶抑制因子的表達，從而參與肝細胞的增殖與凋亡過程，在一定程度上修復(fù)了肝損傷。

03、小結(jié)與展望

目前干細胞移植治療肝臟疾病的研究主要集中在骨髓間充質(zhì)干細胞。在治療效果上，研究人員觀察到骨髓間充質(zhì)干細胞移植可改善肝功能及減輕肝纖維化程度。間充質(zhì)干細胞在骨髓中最為豐富，但因取材屬有創(chuàng)操作，且隨供體年齡增長骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖及分化能力均明顯下降，使得臍帶、脂肪、臍帶血、外周血等來源間充質(zhì)干細胞作為種子細胞也逐漸進入研究者的視野。

相信隨著相關(guān)間充質(zhì)干細胞研究的進一步深入，其作為細胞移植的臨床應(yīng)用前景會越來越廣闊。