神經(jīng)干細(xì)胞移植在神經(jīng)退行性疾病中的臨床案例研究

在治療神經(jīng)退行性疾病中 ，最關(guān)鍵的問題在于疾病對(duì)于神經(jīng)的傷害是不可逆的，因?yàn)榇竽X和脊髓的神經(jīng)元不能再生 。

鑒于神經(jīng)退行性疾病通常是由于神經(jīng)細(xì)胞的消亡，神經(jīng)干細(xì)胞（NSC ）移植成為治療神經(jīng)退行性疾病的希望。

NSC移植的主要目的是通過其再生能力和定向分化能力 ，取代缺失的細(xì)胞和組織，一些信號(hào)通路如堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）等已被證明可以誘導(dǎo)NSC的定向分化。用NSC當(dāng)作中樞神經(jīng)系統(tǒng)移植的細(xì)胞源有很多益處：可以獲得大量且均一的細(xì)胞 ，增殖速度和分化方向可控（bHLH信號(hào)通路可調(diào)節(jié)），容易與宿主細(xì)胞形成正常細(xì)胞關(guān)聯(lián)等。

已經(jīng)有研究證實(shí)在帕金森?。≒D） 、阿爾茨海默病 （AD）和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬 化癥（ALS）的動(dòng)物模型中移植NSC的有利影響 。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療PD

PD是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7％。 大部分PD患者為散發(fā)病例，僅有不到10％的患者有家族史。 其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙，同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

在臨床研究中，首例人類NSC移植治療PD的試驗(yàn)在瑞典進(jìn)行，在為12位患者移植 NSC后一個(gè)月，有明顯改善的患者占41.6％。陳濤等將原代培養(yǎng)的NSC注入12例確診的PD病人的尾狀核頭中，移植后3個(gè)月臨床癥狀改善率為75％，術(shù)后6個(gè)月改善率為83.3％。說明體外培養(yǎng)的NSC可以有效治療PD，但遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步觀察。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療AD

AD又名老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，起病隱匿，慢性進(jìn)行。 主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙 、認(rèn)知功能障礙 、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀。 AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍祝╝myloid β protein ，Aβ）沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。

基礎(chǔ)研究一

Tate等研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦內(nèi)注射人Aβ會(huì)在大鼠腦內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng) ，注射在側(cè)腦室的 NSC可以遷移到Aβ沉積區(qū) 。 這表明NSC能夠識(shí)別并追蹤Aβ?lián)p傷區(qū) ，其在治療 AD 等大片腦神經(jīng)損傷的神經(jīng)退行性 病變中可以起到攜帶治療性分子的作用【1】。

基礎(chǔ)研究二

Qu等發(fā)現(xiàn)，將體外培養(yǎng)的人類NSC注射入患AD模型大鼠的側(cè)腦室，幾周后在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，其認(rèn)知能力明顯好于沒有注射的對(duì)照組。這證明了外源源性NSC改進(jìn)了PD模型大鼠的認(rèn)知能力【2】。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療ALS

ALS又稱漸凍人癥，是一種進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均可累及，臨床上表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元合并受損的混合性癱瘓。其病因尚不明確，可能與遺傳、自體免疫、病毒的侵犯等有關(guān)。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，人類胚胎NSC移植已經(jīng)被證明在治療本病中有良好的前景【3】 。 Hefferan等發(fā)現(xiàn)人類胚胎NSC能在ALS模型鼠的脊髓中遷移到受損的部分，分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元， 并可生成神經(jīng)肌肉接頭，同時(shí)模型動(dòng)物的部分運(yùn)動(dòng)功能得到恢復(fù)【4】 。

2002年，Wu等將NSC通過第四腦室注射入腦脊液治療脊髓損傷模型，發(fā)現(xiàn)在腦脊液的轉(zhuǎn)運(yùn)下，NSC在脊髓軟腦膜上呈簇生長(zhǎng)，遷移到損傷部位并整合入脊髓組織中，分化成為膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。

梁等研究發(fā)現(xiàn) ，給11位ALS病人應(yīng)用腰椎穿刺脊髓蛛網(wǎng)膜下腔或靜脈注射等方法移植臍血來源的NSC后 ，病人的功能獨(dú)立性得到一定恢復(fù)，F(xiàn)IM評(píng)分升高。

目前NSC治療神經(jīng)退行性疾病遇見的問題

１、要誘導(dǎo) NCS 定向分化為需要的神經(jīng)元；

２、要保證 NSC 有足夠的分裂能力；

３、使新生的神經(jīng)元能與對(duì)應(yīng)的肌細(xì)胞建立起突觸聯(lián)系；

４、新生的神經(jīng)元要能整合到原有的神經(jīng)環(huán)路。

結(jié)語(yǔ)

目前，雖然在NSC移植治療神經(jīng)退行性疾病 方面的研究取得了較大突破，但還需深入研究。相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，人們對(duì)神經(jīng)退行性疾病及指 導(dǎo) NSC 定向分化等認(rèn)識(shí)將達(dá)到一個(gè)新的更高的水平 。 那時(shí)，治愈神經(jīng)退行性疾病的患者將不是夢(mèng)想。

參考

【1】：Tate BA ，Werzanski D ，Marciniack A，eta１ ．Mig ration of neural stem cells to Alzheimerlike lesions in an animal mod el of AD［J］ ．Soc Neurosci Abstr，2000 ，26（２ ） ：496-49．

【2】：Kwak YD ， M arutle A ，Dantuma E ， et al ． Involvement of notch signaling pathw ay in amyloid precurso r protein induced glial differentiation ［J］ ．Eur J Pharmacol ，2011 ，650（１）：18-27．

【3】：Rossi SL ，NistorG ，Wyatt T ，etal ．Histological and function al benefit following t ransplantation of moto r neuron progeni to rs to t he injured rat spinal co rd［J ］ ．PLoS One ， 2010，５ ： e11852 ．

【4】：Jeong SY ，Ratho re K I ，Schulz K ，et al ．Dysreg ulation of i ron homeostasis in the CN S cont ributes to disease prog res sion in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis ［J ］ ．J Neurosci ，2009，29（３ ） ：610619 ．