卵巢早衰(POF)是婦科常見的一種內(nèi)分泌疾病，目前認(rèn)為卵巢早衰的發(fā)病與化療藥物損傷、自身免疫功能、 遺傳、代謝異常等有關(guān)。激素替代治療雖可改變一些臨床癥狀，但不能有效恢復(fù)卵巢功能和生育能力，還可能帶來(lái) 明顯不良反應(yīng)。

近年來(lái)大量研究表明，各種組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)及其分泌的細(xì)胞因子和外泌體主要通 過(guò)改善卵巢組織微環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)卵泡發(fā)育或分化為顆粒細(xì)胞，恢復(fù)卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力。

現(xiàn)就不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰作用及機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的可行性

研究顯示，MSC可通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞、 提高抗炎因子分泌、下調(diào)致炎因子水平，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。特定條件下，MSC可以定向誘導(dǎo)分化為三個(gè)不同胚層的細(xì)胞如成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪 細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和肝細(xì)胞等。

因此，MSC被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、糖尿病、肝硬化、肺纖維化和心肌梗死、退行性疾病(脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病)等。

但MSC諸多的共同特性，使其成為臨床治療POF的理想制劑的候選者。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

近年來(lái)，較多的研究報(bào)道了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的良好效果。將骨髓MSC以4×10^6個(gè)細(xì)胞／kg腹腔注射到環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢早衰大鼠，或經(jīng)尾靜脈注射至順鉑誘導(dǎo)的卵巢早衰大鼠體內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞均可以很快遷移、歸巢到受損的卵巢，通過(guò)降低DNA損傷和減少卵泡凋亡來(lái)保護(hù)化療引起的性腺毒性，加速卵巢組織的修復(fù)。

羊水干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

將羊水干細(xì)胞移植到化療誘導(dǎo)卵巢早衰的小鼠體內(nèi)，免疫熒光和免疫組化結(jié)果均顯示，人特異性細(xì)胞核抗原和卵泡刺激素受體(FSHR)主要表達(dá)在卵母細(xì)胞周圍，說(shuō)明干細(xì)胞分化為顆粒細(xì)胞。干細(xì)胞移植后卵巢早衰小鼠卵巢組織中AMH表達(dá)上調(diào)，后者 可以通過(guò)抑制FSH，抑制過(guò)多的卵泡募集，控制原始卵泡形成，說(shuō)明干細(xì)胞既可以直接分化為顆粒細(xì)胞促進(jìn)卵泡的形成，也可以通過(guò)上調(diào)AMH表達(dá)，間接恢復(fù)卵巢早衰小鼠卵巢儲(chǔ)備功能。

羊膜干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

羊膜干細(xì)胞可以分泌大量的I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型膠原，這些膠原可以使羊膜干細(xì)胞在卵巢早衰小鼠體內(nèi)存活更長(zhǎng)的時(shí)間，提高羊膜干細(xì)胞的治療效果。羊膜干細(xì)胞也高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子OCT4和Nanog，后者通過(guò)JAK／STAT信號(hào)通路提高生長(zhǎng)因子如骨保護(hù)蛋白、HGF、BDNF、 TGF-B2、EGF和FGF-7，趨化因子如MCP-3、MCP-2、 MIP-3一僅、GCP-2、ENA-78和LIF的表達(dá)，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，恢復(fù)損傷卵巢功能。

胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

有研究報(bào)道，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以明顯改善透明帶糖蛋白3(ZP3)誘導(dǎo)的POF小鼠高促性腺激素、低雌激素血清水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育，抑制過(guò)多卵泡閉鎖和顆粒細(xì)胞凋亡，提高卵巢儲(chǔ)備能力。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植的作用機(jī)制可能涉及胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植分泌多種細(xì)胞因子，減少竇前卵泡和囊狀卵泡中顆粒細(xì)胞凋亡，而顆粒細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子則通過(guò)TGF—p／Smad信號(hào)通路，上調(diào)AMH的表達(dá)，后者抑制原始卵泡募集和卵泡發(fā)育，避免原始卵泡池過(guò)早耗竭，改善卵巢儲(chǔ)備能力，恢復(fù)卵巢早衰卵巢功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

靜脈注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞至環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢早衰小鼠，能明顯減少顆粒細(xì)胞凋亡，增加卵泡數(shù)量，提高雌激素水平，有效恢復(fù)卵巢功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療卵巢早衰：作用機(jī)制主要為旁分泌多種細(xì)胞因子及外泌體，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，下調(diào)促 凋亡蛋白表達(dá)，增加DNA修復(fù)酶PARP表達(dá)。

脂肪來(lái)源干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用及機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪干細(xì)胞移植治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢早衰小鼠，可明顯上調(diào)Angptl、Zcchcll和Oneeut2基因表達(dá)，下調(diào)CXCR4表達(dá)，促進(jìn)原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡，但未見脂肪干細(xì)胞直接分化為卵泡細(xì)胞。脂肪干細(xì)胞同樣可通過(guò)分泌HGF、VEGF、TGF．B和PGF等細(xì)胞因子，減少顆粒細(xì)胞凋亡，增加卵泡數(shù)量，恢復(fù)卵巢功能。

主要作用機(jī)制：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌VEGF、TGF．Bl、FG砣和HGF等；經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞主要分化為卵巢顆粒樣細(xì)胞改善卵巢微環(huán)境，以減少顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，并促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖和卵泡發(fā)育。

臨床案例

一項(xiàng)干細(xì)胞治療年輕女性的卵巢早衰的研究結(jié)果證明了干細(xì)胞的神奇功效。

這項(xiàng)研究從目前已經(jīng)接受治療的患者髂嵴處提取了間充質(zhì)干細(xì)胞，并且通過(guò)微創(chuàng)腹腔鏡的手段將細(xì)胞植入患者自身一側(cè)的卵巢中，同時(shí)保證另外一側(cè)卵巢不受影響。

之后，研究人員對(duì)患者的血常規(guī)、卵巢成像以及更年期癥狀進(jìn)行定期調(diào)查。

△ 干細(xì)胞治療后，卵巢體積、各級(jí)卵泡數(shù)等都明顯增加

結(jié)果顯示：接受治療的一側(cè)卵巢相比對(duì)照側(cè)卵巢體積有明顯增大，而且患者接受干細(xì)胞治療后也沒有出現(xiàn)明顯的副作用。

更為驚奇的是，其中有5名已經(jīng)完成治療的參與者血清雌激素水平在注射干細(xì)胞后3個(gè)月就開始增加，效應(yīng)至少維持了一年！而且她們的更年期癥狀完全被消除了。另外，也有7名參與者的月經(jīng)周期也恢復(fù)了正常。

綜上所述

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰方面有著相似療效，并可能通過(guò)相似或不同的機(jī)制發(fā)揮治療作用，這些都預(yù)示著間充質(zhì)干細(xì)胞移植在卵巢早衰治療方面具有誘人的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景，尤其在恢復(fù)卵巢早衰者生育功能方面，甚至在卵巢早衰所并發(fā)的女性衰老方面，都有著巨大的市場(chǎng)需求。

因此，針對(duì)已知的卵巢早衰致病原因或機(jī)制，全面而深入地評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的安全性和有效性，尤其是對(duì)親代和子代長(zhǎng)遠(yuǎn)影響的評(píng)價(jià)，仍是亟待解決的關(guān)鍵問題。