肺纖維化是各種病因所致多種肺部疾病的共同結(jié)局，如急性呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化(IPF)、塵肺等，病理特征是成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、慢性肺泡炎所致肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。

因其病因復(fù)雜，臨床治療(激素、細(xì)胞毒性藥物等)效果差，嚴(yán)重危害人類健康。

近年來，具有多向分化、免疫調(diào)節(jié) 和旁分泌特征的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療策略引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫原性低、歸巢定植、免疫．炎癥調(diào)節(jié)、分化、旁分泌等特征。而且易于分離培養(yǎng)和導(dǎo)入并表達(dá)外源基因。因此在修復(fù)、再生與重建、免疫調(diào)節(jié)與治療等領(lǐng)域有極廣的應(yīng)用前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞概述

間充質(zhì)干細(xì)胞是起源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層的具有高度自我更新和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，是千細(xì)胞家族中重要成員之一，主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，以骨髓組 織中含量最為豐富。其表面表達(dá)CD105(+)、CD90(+)、 CD73(+)、CD166(+)，但表達(dá)CD45(一)、CD34(一)、CD14 (一)、CD11b(一)。

大量研究證實，間充質(zhì)干細(xì)胞在急性心肌梗死、急性肺損傷(ALI)、急性腎功能衰竭、膿毒癥、糖尿病、腎缺血再灌注損傷、自身免疫性疾病及肝衰竭、燒傷等器官損傷模型中具有潛在治療作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞在肺纖維化治療中的動物實驗和臨床試驗研究

動物實驗

目的：觀察不同類型、不同劑量、同等劑量不同移植次數(shù)的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)對肺纖維化的療效。

方法：72只雄性SD大鼠以隨機(jī)數(shù)表法平均分為6組：建模42d后，分別留取肺組織行病理學(xué)檢查、測定大鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、羥脯氨酸(HYP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1 (TIMP-1)水平。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞可延緩肺纖維化進(jìn)展，其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1水平、改善MMP/TIMP失衡有關(guān)，選擇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞或分次移植可提高間充質(zhì)干細(xì)胞對肺纖維化的治療效果.

臨床應(yīng)用方面

2018年，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院報道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細(xì)胞。

8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪觀察無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫(yī)院啟動了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD引起的肺動脈高壓》臨床研究項目。

臨床實驗表明：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應(yīng)，并能再生新的細(xì)胞、組織，來有效修復(fù)肺部損傷，恢復(fù)肺部功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在肺纖維化治療中的機(jī)制

(1)旁分泌機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞具有旁分泌能力，分泌諸多因子，包括肝細(xì)胞生長因子、血管生成素-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、某些趨化因子、炎癥因子和調(diào)節(jié)肽等，都直接或間接減輕肺內(nèi)炎癥反應(yīng)和肺纖維化。zhao等副在Msc移植治療矽肺的研究中就指出，Msc通過旁分泌白細(xì)胞介素一1，阻止了白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-僅的產(chǎn)生和／或活化，以達(dá)到顯著的治療效果。

(2)細(xì)胞融合、細(xì)胞間相互作用(如線粒體轉(zhuǎn)移等)、分化、促進(jìn)血管新生。這些機(jī)制或單獨或相互作用發(fā)揮抗纖維化作用。

(3)抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌抗炎因子和抗菌多肽或者抑制促炎信號通路、上調(diào)炎癥信號通路和細(xì)菌的吞噬作用等發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減輕肺纖維化。

(4)抗氧化機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞具有一定的抗氧化和清除氧自由基的作用，有助于肺纖維化的減輕。但這方面的研究有限，有待于進(jìn)一步證實。

(5) 低移植率和低局部生存率是間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺損傷的關(guān)鍵，因此包括歸巢、局部定植、擴(kuò)張等不僅是間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化的前提，也是影響其治療效果的關(guān)鍵因素。

綜上所述

由于間充質(zhì)干細(xì)胞在肺纖維化動物和人體組織實驗?zāi)Ｐ椭械闹委熜Ч?，公眾對肺纖維化的干細(xì)胞治療充滿期待。盡管如此，間充質(zhì)干細(xì)胞運(yùn)用于臨床仍存在一些問題，包括間充質(zhì)干細(xì)胞促纖維細(xì)胞生長問題、間充質(zhì)干細(xì)胞分化為纖維細(xì)胞甚至惡性細(xì)胞等問題。

相信不久的未來，隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，干細(xì)胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細(xì)菌清除得到改進(jìn)，不僅可以改善慢阻肺患者的肺功能，還可以使人體的整體機(jī)能得到恢復(fù)。