糖尿病現(xiàn)狀：目前，全世界糖尿病患病人數(shù)為3.5億，且快速增長(zhǎng)，我國(guó)成人糖尿病患病率為11.6％。持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝異?？蓪?dǎo)致全身組織器官功能障礙或衰竭，從而導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥。

傳統(tǒng)療法糖尿病治療現(xiàn)狀：胰腺移植和胰島細(xì)胞移植可改善機(jī)體血糖調(diào)控能力，但供體來(lái)源缺乏及免疫抑制劑的終生服用，標(biāo)準(zhǔn)化的分離方法難以建立均限制了胰腺移植和胰島細(xì)胞移植在臨床上的應(yīng)用，因此，須探索新的策略以實(shí)現(xiàn)最佳的血糖控制。

近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。BMSCs移植治療糖尿病腎臟疾病(DKD)、糖尿病周圍血管病、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等并發(fā)癥也取得了良好的效果。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病的臨床應(yīng)用

干細(xì)胞移植一型糖尿病臨床案例

2017年，Malmegrim等[1]首先在臨床應(yīng)用BMSCs移植治療T1DM，該研究納入了20例未發(fā)生DKA患者作為研究對(duì)象，大部分受體在不使用外源性胰島素的情況下血糖水平控制良好。

12個(gè)受體維持不依賴胰島素31個(gè)月(14～52)個(gè)月，8個(gè)受體應(yīng)用小劑量 (0.1～O.3 IU／kg)胰島素控制血糖，受體C-P水平增加， HbA1C水平下降，對(duì)受體平均29．8個(gè)月(7～58個(gè)月)的隨訪肯定了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。

Sky一1er等[2]另一項(xiàng)臨床研究納入了21例T1DM患者，在經(jīng)BMSCs移植后平均78個(gè)月(15～106個(gè)月)的隨訪表明，所有BMSCs移植后的病人初期均可不依賴胰島素，但是平均43個(gè)月后開(kāi)始應(yīng)用外源性胰島素，而且擁有較低水平的胰島特異性T細(xì)胞的患者不依賴胰島素和C-P水平較高的時(shí)間更長(zhǎng)。

干細(xì)胞移植二型糖尿病臨床案例

2015年，為驗(yàn)證BMSCs治療成人T2DM的安全性、耐受性和可行性。

Sky-ler等開(kāi)展了一項(xiàng)多中心單盲隨機(jī)對(duì)照研究，該研究納入18個(gè)中心的61例應(yīng)用二甲雙胍或聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍及其他降糖藥而血糖控制不佳的T2DM患者，將患者隨機(jī)分成4組，每組15例， 分別予靜脈注射來(lái)源予健康成人的經(jīng)過(guò)免疫篩選的BMSCs0．3×10^6／kg、1.0×10^6／kg、2.0×10^6／kg及安慰劑治療。1周后，治療組HbA1C均下降，第12周時(shí)，治療組8例HbA1c<7％，而對(duì)照組未出現(xiàn)達(dá)標(biāo)患者(P<0.05)。研究過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，受體沒(méi)有產(chǎn)生特異性的抗供體HLA的抗體，結(jié)果證明BMSCs治療成人T2DM是安全有效的。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病的機(jī)制

BMSCs主要通過(guò)防止胰島細(xì)胞損傷，抑制胰島細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生及損傷后的胰島新生血管及外源性胰島再血管化，免疫調(diào)節(jié)，改善IR，直接分化成胰島素生成細(xì)胞 (IPCs)等方式治療糖尿病，具體機(jī)制如下：

具有非HLA限制性的免疫抑制特性，可調(diào)節(jié)CD4+／CD8+／Treg細(xì)胞之間的平衡，減少IFN-7、TNF-d、粒一巨噬細(xì)胞集落制激因子 (GM—CsF)、單核趨化蛋白1(MCP-1)等炎癥因子的分泌，抑制受體中T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞的激活和增殖，減少自體免疫細(xì)胞對(duì)胰島細(xì)胞的攻擊。

通過(guò)分泌1、GF-B、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和IL-6等細(xì)胞因子，促進(jìn)具有抗低氧作 用的保護(hù)性基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。

通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人類生長(zhǎng)因子(HGF)、血 小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p(TGF-ID等血管源性的旁分泌因子和基質(zhì)金屬蛋白酶進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和建立移植物血管網(wǎng)絡(luò)。

通過(guò)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中關(guān)鍵靶分子，如胰島素受體底物1(IR孓1)、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶B、GluT4的表達(dá)及磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)IR。

BMSCs在含有眾多轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子的環(huán)境中通過(guò)兩步法可被誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能分化出更多的IPCs。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病并發(fā)癥

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療DKD

DKD是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，腎臟纖維化是DKD發(fā)生的主要因素，ECM積聚是腎臟纖維化的病理改變。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在腎臟纖維化過(guò)程中起重要作用，MMPs可破壞腎小管基底膜，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。

研究[3-4]結(jié)果證明，在糖尿病動(dòng)物模型中給予BMSCs移植后，在腎內(nèi)BMSCs主要定植在腎小球和腎小球周圍的血管上，BMSCs移植后可分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制MCP-1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而使糖尿病大鼠腎臟中IL-Iβ、IL-6、TNF-α表達(dá)下調(diào)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)功能。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病心肌病

糖尿病心肌病的發(fā)生是由于血糖升高使ECM蛋白的化學(xué)修飾改變、合成增加及降解減少，使ECM蛋白堆積，最終導(dǎo)致心肌纖維化和心肌肥厚。

研究[5]證明，通過(guò)靜脈移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，增強(qiáng)MMP-2的活性，使ECM蛋白降解增加；BMSCs移植能減少糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中MMP-9mRNA的轉(zhuǎn)錄，減少內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和凋亡；BMSCs能夠通過(guò)調(diào)控MMP及組織金屬蛋白酶抑制劑 (TIMP)的表達(dá)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和血管的再生，改善心肌重構(gòu)，改善心臟功能。

Khan等[6]將鼠源性BMSCs暴露于氧化應(yīng)激和高糖環(huán)境中進(jìn)行預(yù)處理后移植給糖尿病小鼠，4周后發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理BMSCs移植組小鼠心臟收縮功能增加，血管生成增加，心臟纖維化程度下降。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病周圍血管病

糖尿 病周圍血管病是由于高血糖、代謝異常等導(dǎo)致血管硬化、斑塊形成，造成嚴(yán)重的動(dòng)脈狹窄，其主要累及肢體中小動(dòng)脈，病變廣泛，呈階段性進(jìn)展，最終可導(dǎo)致肢體缺血壞死，截肢(趾) 率高，是糖尿病患者致殘的主要原因。

Prochazka等通過(guò)給患者下肢肌肉注射BMSCs來(lái)治療糖尿病周圍血管病，81％患者癥狀改善，顯著降低了截肢率，且創(chuàng)口的愈合速度與BMSCs的濃度呈正相關(guān)。

Lu等人證明，與骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植相比，BMSCs移植改善下肢缺血、促進(jìn)潰瘍愈合的效果更好，是一種更易耐受、更有效的方法。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病骨病

研究表明，糖尿病骨病中脂肪連接蛋白(APN)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-18、DF-1和損傷組織釋放的其他因子可刺激BMSCs遷移到損傷部位，在APN的作用下可轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞參與組織重建。同時(shí)BMSCs移植廣泛應(yīng)用于骨科其他疾病的治療，如股骨頭壞死、退行性椎間盤退變、骨關(guān)節(jié)炎等。

未來(lái)展望

糖尿病并發(fā)癥對(duì)糖尿病患者的壽命和生活質(zhì)量造成了很大的影響，干細(xì)胞移植改善糖尿病患者的代謝控制和β細(xì)胞功能，隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，給糖尿病及其并發(fā)癥的治療帶來(lái)了新希望，

參考資料

【1】：Malmegrim KC，de Azevedo JT，Arruda LC，et a1．Immunologi— cal balance is associated with clinical outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes． Front Immunol，2017，8：167．

【2】：Skyler JS，F(xiàn)onseca VA，Segal KR，et a1．Allogeneic mesenchy— mal precursor cells in type 2 diabetes：A randomized，placebocontrolled，dose-escalation safe／y and tolerability pilot study． Diabetes Care，2015，38：1742—1749．

【3】：Lv S，Cheng J，Sun A，et a1．Mesenehymal stem cells transplan— tation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress．Dia— betes Res C1in Pract，2014，104：143—154．

【4】：Lv S，Liu G，Sun A，et a1．Mesenchymal stem cells ameliorate diabetic glomerular fibrosis in vivo and in vitro by inhibiting TGF-beta signalling via secretion of bone morphogenetic pro— tein 7．Diab Vase Dis Ras，2014，1l：251—261．

【5】：Lupachyk S，Shevalye H，Maksimchyk Y，et a1．PARP inhibi— tion alleviates diabetes—indueed systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation：correla— tion with peripheral nerve function．Free Radic Biol Med， 2011，50：1400—1409．

【6】：Khan M，Ali F，Mohsin S，et a1．Preconditioning diabetic mesen— chymal stem cells with myogenic medium increases their ability to repair diabetic heart．Stem Cell Res Ther，2013，4：58．