走進(jìn)阿爾茲海默癥（AD）

阿爾茨海默?。ˋD）是一種發(fā)病隱匿的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。目前臨床表現(xiàn)主要有記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。

該病多發(fā)群體為65~70歲以上人群。

根據(jù)目前研究，阿爾茨海默病的病因尚不明確，風(fēng)險因素與假說多達(dá)幾十種。

臨床上大約有40%左右的患病人群屬于炎癥型

即代謝有問題、肥胖、高脂肪、高血壓又伴有炎癥的一類人為阿爾茨海默癥高危人群。

一項發(fā)表在《神經(jīng)影像》(Neuroimage)雜志上的研究顯示，炎癥似乎對大腦進(jìn)入并保持警覺的準(zhǔn)備狀態(tài)有特別負(fù)面的影響，認(rèn)知障礙或許與炎癥的這種影響有關(guān)，“我們的研究已經(jīng)確定了大腦中一個特定的關(guān)鍵過程，當(dāng)炎癥存在時，它顯然會受到影響?！?/p>

但令人遺憾的是，目前全球醫(yī)學(xué)界對這種病仍束手無策，甚至連病因至今都尚無定論，也沒有能治愈阿爾茨海默病的特效藥及治療。所以從某種程度上來說，

阿爾茨海默癥比癌癥可怕，與之相關(guān)的研究落后了25年。

過去20年來，神經(jīng)退行性疾病的藥物研究幾乎全軍覆沒。

禮來、阿斯利康、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等制藥巨頭的多個單抗藥物均在Ⅲ期臨床慘遭失敗，損失慘重，這為阿爾茨海默氏癥的新藥研發(fā)領(lǐng)域蒙上了厚重的陰影。

幾十年來，唯一可用的治療方法是試圖恢復(fù)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物，但這類藥物只能對癥治療，僅僅在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能。

近年來，神經(jīng)再生理論的發(fā)展和干細(xì)胞體外分離培養(yǎng)的成功為神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)提供了新的視角。

大量研究表明，移植的干細(xì)胞能夠存活、遷移、分化為功能性神經(jīng)元，融入宿主神經(jīng)回路，修復(fù)神經(jīng)功能。

潛在患病人群規(guī)模龐大

目前，全球約有5000萬老年癡呆癥患者。據(jù)世界衛(wèi)生組織（ WHO）預(yù)測，到2050年，老年癡呆癥患者將上升至1.52億 。全世界，大約每3秒就有一位老年癡呆患者 。

在美國，阿爾茨海默病已經(jīng)趕越癌癥成為了最可怕的疾病。

截至2019年，我國有1000多萬阿爾茨海默病患者，是全球患者數(shù)量最多的國家，約占世界老年癡呆總?cè)丝诘?5%。據(jù)估計，到2050年我國阿爾茨海默病患病人數(shù)將超過3000萬。

△資料來源：《2019中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》

阿爾茨海默病會使患者智力嚴(yán)重致殘，病人一般會從輕度記憶與認(rèn)知障礙到最后變成植物狀態(tài)，這無疑對病人本身以及親屬都是巨大的煎熬與折磨。

患者平均生存期為5.5年，這也使得老年癡呆癥成為繼心血管疾病、腦血管和癌癥之后，威脅老人健康的“第四大殺手”，而良好的心理、生活護(hù)理，能夠延緩患者的病程，改善他們的生活質(zhì)量。

然而，很多人到目前為止對于該疾病的認(rèn)識仍存在大量誤區(qū)，導(dǎo)致我國阿爾茨海默病就診率和治療率都非常低。

中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會主任委員解恒革教授在解讀《 阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》時表示：

“85%的阿爾茨海默病患者家庭認(rèn)為老人記憶下降是自然衰老過程，沒有必要治療而延遲就診”。

干細(xì)胞療法點亮阿爾茲海默癥患者的記憶

阿爾茨海默病(AD)可以說是我們這個時代最繁重的醫(yī)學(xué)危機(jī)之一。該病在老年人中頗為常見，截至醫(yī)療水平快速發(fā)展的今天，這個神經(jīng)退行性疾病仍然無法治愈，近些年，干細(xì)胞治療為阿爾茲海默癥的科學(xué)研究帶來了曙光。

目前阿爾茲海默癥研究中最常用的細(xì)胞是胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，esc)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、腦源性神經(jīng)干細(xì)胞(brain-derived neural stem cells，NSCs)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)，而干細(xì)胞治療的理論依據(jù)目前主要基于兩種策略。

1. 內(nèi)源性修復(fù)

這種策略針對成人腦中本來就具有的腦源性神經(jīng)干細(xì)胞，即刺激成年人海馬神經(jīng)元形成來補(bǔ)償神經(jīng)損傷帶來的傷害，由于海馬在學(xué)習(xí)何記憶中起著關(guān)鍵作用，因此促進(jìn)這一過程可能有助于對抗早期老年癡呆癥的遺忘癥狀。

這一療法可以通過藥理學(xué)或者基因治療方法得以實現(xiàn)，即正向調(diào)節(jié)影響神經(jīng)再生的生長因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，胰島素生長因子，神經(jīng)生長因子NGF和血管內(nèi)皮生長因子等。

然而，這種方法依舊面臨很多挑戰(zhàn)。首先，人類海馬神經(jīng)元的生長數(shù)目隨著年齡的增長而降低，

在無疾病的條件下，成年人每天產(chǎn)生約800個神經(jīng)元，而到晚年下降到100個；

其次，老年癡呆癥患者中，海馬神經(jīng)元的CA1區(qū)域損失估計在500萬左右，而刺激成年海馬的神經(jīng)元生長幾乎不會影響到CA1區(qū)域，也就是說AD早期的神經(jīng)元損傷尚未解決；

第三，還要考慮到這種方法是否影響到AD的其他病理學(xué)途徑，目前針對這個問題從動物身上得到的數(shù)據(jù)還不統(tǒng)一。

總體來說，AD早期的內(nèi)源性神經(jīng)元修復(fù)策略依然缺乏效力。

2. 外源性細(xì)胞治療

該方法旨在通過引入外源性干細(xì)胞來恢復(fù)退化的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，從而恢復(fù)認(rèn)知功能，這些干細(xì)胞可以作為細(xì)胞傳遞系統(tǒng)，利用“旁分泌”機(jī)制，誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)性生長因子的分泌。

這是一個非常精細(xì)、復(fù)雜的多步驟過程，不同種類的干細(xì)胞在這一過程中參與的過程也不一致，具體的AD干細(xì)胞移植的動物模型如下表所示：

綜上所述，臨床前研究結(jié)果表明，干細(xì)胞治療AD具有潛力，然而值得注意的是，動物實驗和人體試驗中的差異不可忽視，研究人員已經(jīng)用50多種不同的方法在轉(zhuǎn)基因模型小鼠中進(jìn)行干細(xì)胞移植，但人體試驗結(jié)果都不樂觀，而且利用轉(zhuǎn)基因模型小鼠進(jìn)行研究也具有局限性，因為大多數(shù)人類AD并不是家族性的。

因此，老年癡呆癥的干細(xì)胞療法需要在更高級的生物上得到可靠數(shù)據(jù)，嚙齒動物和人類之間的鴻溝仍然是該項研究的巨大挑戰(zhàn)！

2020年7月，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了，最新研究成果證明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有修復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞的功能，能夠通過HGF-cMet-AKT-GSK3β通路調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化，顯著提高阿爾茲海默病模型動物的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力。

在過去幾年間，研究組將從人類胎盤中提取的干細(xì)胞直接植入患老年性癡呆癥的實驗鼠身體后，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)老年性癡呆的amyloid蛋白質(zhì)的形成得到了遏制，老鼠的認(rèn)知能力也有所提高。

研究組將自然患上老年性癡呆的實驗鼠分為兩組，只為其中一組植入干細(xì)胞，結(jié)果顯示，接受干細(xì)胞移植的實驗鼠生成的amyloid降低到了對照組的一半以下，記憶力也得到了明顯恢復(fù)。這一研究成果已經(jīng)被刊載到了衰老神經(jīng)生物學(xué)的相關(guān)國際學(xué)術(shù)雜志（《Neurobiology of Aging》）。

目前，全球范圍至少有大概20多項干細(xì)胞治療老年癡呆的臨床研究在美國臨床試驗登記系統(tǒng)中備案。干細(xì)胞攻克老年癡呆的臨床研究越來越多，這將為治愈阿爾茲海默癥邁出堅實步伐。