神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是一組起病緩慢，病程呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良的疾病，主要以損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，臨床上以肌無(wú)力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和錐體束征受損為特征，多無(wú)感覺(jué)障礙。

神經(jīng)退行性疾病發(fā)病因素主要與腦損傷、年齡、基因等相關(guān)。臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病有帕金森，肌萎縮側(cè)索硬化癥，亨廷頓病、阿爾茨海默病，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。

該組疾病發(fā)病機(jī)制仍不明，至今無(wú)特效療法。從發(fā)病開(kāi)始，患者的生存期一般為3~5年。因此迫切需要新的治療方法來(lái)延緩疾病的發(fā)作、減緩病情發(fā)展、延長(zhǎng)生存期并最終減輕疾病負(fù)擔(dān)。

目前臨床上治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，但只能改善癥狀，卻不能阻止疾病進(jìn)展。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體以其體積微小、可裝載脂質(zhì)、蛋白、核酸等信號(hào)物質(zhì)的特點(diǎn)，對(duì)腦血管病、阿爾茨海默癥、癲癇、脊髓損傷等疾病具有組織修復(fù)的功效，逐漸成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要工具。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為一種重要的細(xì)胞外囊泡發(fā)揮著細(xì)胞通訊、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)戎匾δ?，并且具有與間充質(zhì)干細(xì)胞相同的生物學(xué)功能，在組織修復(fù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

外泌體擁有豐富的脂質(zhì)、蛋白、核酸，這些內(nèi)容物在外泌體形成過(guò)程、外泌體被靶細(xì)胞攝取過(guò)程以及 細(xì)胞間物質(zhì)信息傳遞中發(fā)揮重要作用，見(jiàn)表1

干細(xì)胞外泌體治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制

直接作用

神經(jīng)修復(fù)治療的主要目的是直接作用于健康的腦細(xì)胞，促進(jìn)大腦自我修復(fù)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，MSC外泌體通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元樹(shù)突和軸突的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。

間接作用

研究表明，外源性外泌體除了對(duì)腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞的功能有直接 影響外，還有間接的神經(jīng)恢復(fù)作用。在大鼠局灶性腦缺血模型中，MSC外泌體可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放外泌體，而后者可促 進(jìn)皮質(zhì)神經(jīng)元突起生長(zhǎng)，這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體可協(xié)助 MSC外泌體對(duì)腦缺血后神經(jīng)突觸重塑。

由此可見(jiàn)，MSC外泌體可作用于受體細(xì)胞，促進(jìn)后者釋放外泌體，參與細(xì)胞之間通訊 交流，從而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。

調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)

缺血性腦卒中和TBI等神經(jīng)疾病會(huì)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反 應(yīng)，從而加劇腦損傷。臨床研究表明，循環(huán)中的內(nèi)源性外泌體可能加劇缺血性腦卒中引發(fā)的炎癥反應(yīng)。急性腦卒中患者外周血中的外泌體富含C反應(yīng)蛋白，

研究發(fā)現(xiàn)在缺血性 腦損傷小鼠模型中，盡管MSC外泌體對(duì)大腦免疫細(xì)胞浸潤(rùn)無(wú)影響，但可減弱缺血后免疫抑制反應(yīng)。

系統(tǒng)性作用

雖然外泌體在治療缺血性腦卒中和TBI等神經(jīng)疾病中的靶 器官是大腦，但一些證據(jù)表明其作用可能不僅僅局限于大腦。在 嚙齒動(dòng)物腦缺血模型中，大腦內(nèi)皮細(xì)胞外泌體可以加劇心臟功能衰竭，表明外泌體在器官水平存在相互影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的基礎(chǔ)研究

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠產(chǎn)生類似于來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的再生與修復(fù)潛能，這一功能己經(jīng)在多種動(dòng)物疾病模型中得到證實(shí)。

案例一：Zhang等與Xin等分別首次報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在TBI和缺血性腦卒中動(dòng)物模型中的治療潛力。

這些研究表明，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療缺血性腦卒中或TBI的大鼠模型，與間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療相比，可同樣顯著地促進(jìn)神經(jīng)血管再生，改善恢復(fù)期的行為和認(rèn)知結(jié)果。

案例二：Doeppner等對(duì)這兩種治療方法進(jìn)行直接比較，結(jié)果表明缺血性腦卒中小鼠中間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法或間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體療法可同等改善運(yùn)動(dòng)功能。

案例三：Cui等在APP/PS1小鼠阿爾茲海默癥疾病模型中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以促進(jìn)Aβ降解、減緩認(rèn)知功能下降。

案例四：Lee等發(fā)現(xiàn)人類脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減少亨廷頓蛋白的聚集、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白、保護(hù)線粒體，表明其在治療亨廷頓病方面具有一定的潛力。

未來(lái)展望

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為有效的細(xì)胞間通訊、物質(zhì) 運(yùn)輸和藥物的載體，在腦出血、腦血管病、阿爾茨海默癥、癲癇、脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的研究還處于起步階段，很多具體機(jī)制還不清楚，但是憑借其優(yōu)良的物理、生物學(xué)特征和強(qiáng)大的物質(zhì)運(yùn)輸功能為治療神經(jīng)退行性疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疑難疾病帶來(lái)新的希望。