干細(xì)胞療法是指利用干細(xì)胞或其衍生的細(xì)胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)，取代病人受損的細(xì)胞或通過招募內(nèi)源性組織特異性干細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生新的組織，或發(fā)揮積極的免疫調(diào)節(jié)作用。

通過再生醫(yī)學(xué)，人體希望有一天能夠修復(fù)和恢復(fù)嚴(yán)重的組織損傷，甚至更換整個器官?？茖W(xué)家們正在努力開發(fā)新型治療方法，以期支持促進(jìn)組織修復(fù)的過程。由于其強(qiáng)大的促進(jìn)修復(fù)再生潛能，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）被當(dāng)做一個重要的突破口。

間充質(zhì)干細(xì)胞研究概況

試著想象一下：在人體內(nèi)，有著數(shù)以千萬計的微型維修工人，到受傷的地方去創(chuàng)造新的骨頭、軟骨、肌肉和神經(jīng)。

在人體中，有一位技藝高超的修復(fù)大師，他掌握了修復(fù)人體幾乎所有類型受損組織的秘訣。

那么，間充質(zhì)干細(xì)胞會是合格的修復(fù)大師嗎?

大約超過7000篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的論文在2018年發(fā)表，788項已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究（Ayala-Cuellar et al ., 2019）。

自從20世紀(jì)70年代Friedenstein等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞以來，間充質(zhì)干細(xì)胞就一直是學(xué)術(shù)界和臨床轉(zhuǎn)化研究的焦點。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能。由于其易于分離和便于體外擴(kuò)增的特點，間充質(zhì)干細(xì)胞也成為再生醫(yī)學(xué)中最常用的細(xì)胞。此外，因為具有免疫調(diào)節(jié)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞治療還為自身免疫病、炎癥和血液病以及移植手術(shù)提供了一個很有前景的治療手段（Weiss和Dhalke, 2019）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的制備工藝

從骨髓、臍帶華通氏膠、臍帶血、胎盤、真皮和脂肪組織，甚至牙髓中，細(xì)胞學(xué)家們獲取得到了間充質(zhì)干細(xì)胞。

他們在臨床試驗中使用自體來源和異體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。由于原代獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量有限，必須在體外擴(kuò)增獲得足夠的細(xì)胞，才能滿足用于治療目的（Mizukami和Swiech, 2018）。

關(guān)于體外擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞，研究人員通常依賴傳統(tǒng)的單層平皿培養(yǎng)，這提供了一個簡單、低成本、易于操作的平臺。為了規(guī)?；瘮U(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞，多層平皿培養(yǎng)體系（也稱“細(xì)胞工廠”）開發(fā)出來。

然而，最新數(shù)據(jù)表明，2D培養(yǎng)體系可能會限制間充質(zhì)干細(xì)胞的治療屬性。而使用3D培養(yǎng)體系可以提高間充質(zhì)干細(xì)胞的活率、干性、抗炎性和血管生成特性（Petrenko等，2017）。

在生物反應(yīng)器中，可以制備大量符合GMP管理要求，高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)間充質(zhì)干細(xì)胞。生物反應(yīng)器可持續(xù)監(jiān)測和調(diào)節(jié)諸多培養(yǎng)因素（諸如pH值、溫度、氧氣和二氧化碳濃度等）。一旦進(jìn)行規(guī)?；瘮U(kuò)增，間充質(zhì)干細(xì)胞必須在最佳條件下進(jìn)行處理和收集，才能保證成為具有高活性和功能的細(xì)胞產(chǎn)品。

不同實驗室的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，因為缺少干細(xì)胞關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attributes, CQA)的共識。

不管怎樣，至少要滿足國際細(xì)胞治療協(xié)會（ISCT）給出的人源間充質(zhì)干細(xì)胞三條最基本定義：

[1] 間充質(zhì)干細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下，呈貼壁生長；

[2] 間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)CD105、CD73和CD90，不表達(dá)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標(biāo)記；

[3] 間充質(zhì)干細(xì)胞在體外可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞

其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性，還應(yīng)包括核型分析、高活性證明和效力測試等。

間充質(zhì)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)

在臨床前和臨床試驗中，科學(xué)家一直努力探索間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力，以期證明其治療的安全性和有效性。

研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以成功促進(jìn)各種組織再生，包括骨、肌肉、神經(jīng)、心肌、肝臟、角膜、氣管和皮膚（Han et al.， 2019）。

間充質(zhì)干細(xì)胞與骨重建

當(dāng)創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)置換術(shù)或腫瘤切除手術(shù)后出現(xiàn)骨缺損時，醫(yī)生通常推薦采用自體或異體骨移植作為一種治療選擇。

然而，有限的供應(yīng)、手術(shù)中感染和并發(fā)癥的風(fēng)險限制了這些方案（Garcia-Gareta et al.2015；Lozano-Calderon et al.2016）。

因此，具有成骨潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞成為骨重建的最佳選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞與軟骨損傷

在骨關(guān)節(jié)受損中，由于血液供應(yīng)不足，軟骨不能很好地自我修復(fù)，也不能很快地自我修復(fù)。

目前的軟骨修復(fù)技術(shù)有兩種，骨髓刺激和軟骨移植，然而效果很有限?？茖W(xué)家們不得不尋找新的有效替代方法。

從20世紀(jì)90年代的臨床前試驗開始，間充質(zhì)干細(xì)胞就已被用于軟骨再生，并且與生物材料緊密結(jié)合。

1）利用細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)建3D支架，可優(yōu)化植入的間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化。

2）載有間充質(zhì)干細(xì)胞和刺激因子（如BMP-2/-4、IGF-1、TGF等）的水凝膠，可促進(jìn)軟骨損傷修復(fù)（Yang et al.， 2017）。

盡管進(jìn)行了大量的臨床試驗，科學(xué)家們依然還沒有就最佳細(xì)胞來源達(dá)成一致。因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞臨床普及用于促進(jìn)軟骨再生之前，我們還需要進(jìn)行更多的研究。

除了促進(jìn)骨重建和軟骨修復(fù)，間充質(zhì)干細(xì)胞也是支持肌肉骨骼組織再生（如韌帶、肌腱和椎間盤）的良好候選者。

隨著社會老齡化嚴(yán)重，越來越多的人患有退行性脊柱病，遭受嚴(yán)重的背部疼痛，需要進(jìn)行手術(shù)治療。而基于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療是修復(fù)椎間盤、維持生物力學(xué)和減輕疼痛，可替代手術(shù)的有效方案（Orozco等人，2011)。

間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)修復(fù)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有再生神經(jīng)組織的潛能 。研究方向主要集中在兩個領(lǐng)域：

第一個方向是由嚴(yán)重創(chuàng)傷或缺血引起的神經(jīng)損傷；第二個方向是神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化癥、漸凍人癥癥、缺血性卒中、帕金森病等）引起的功能障礙。

通過釋放細(xì)胞因子和活性分子（如TGF -?，調(diào)節(jié)損傷和修復(fù)過程），間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)（van Velthoven et al ., 2012）。

這意味著，間充質(zhì)干細(xì)胞在腦損傷和修復(fù)周圍神經(jīng)時，可能有著不錯的結(jié)果。臨床前研究證實，間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)。然而，臨床應(yīng)用的報道卻很少（Papa et al.， 2018）。

間充質(zhì)干細(xì)胞與器官修復(fù)

臨床試驗和動物模型均已證明，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可再生組織，而且可修復(fù)器官，如心臟、肝臟、角膜和氣管。

在肝硬化患者中，間充質(zhì)干細(xì)胞有助于改善肝功能。事實上，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子支持肝細(xì)胞功能，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化和促進(jìn)血管生成（Wang et al.， 2017)。對于研究人員來說，開發(fā)治療肝衰竭的方法是緊迫的，因為需要肝移植的患者數(shù)量更多。

間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用案例，包括治療腎損傷和肺部疾病，還有大面積皮膚損傷的修復(fù)再生（Han et al.， 2019）。

未來展望

干細(xì)胞具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，基于其獨特的生物學(xué)功能，以干細(xì)胞為中心的再生治療或替代治療將為患者帶來新的希望。

同時，干細(xì)胞的“干”性由于其來源及培養(yǎng)試劑和方法不同而不完全相同，我們可以根據(jù)不同組織來源的干細(xì)胞的一些功能差異，選擇性地將其應(yīng)用于臨床進(jìn)而更好地為臨床服務(wù)。