肝硬化失代償期是指各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段，以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、原發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜 合征及膿毒癥等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。

引起肝硬化的常見病因包括慢性病毒性肝炎[乙型肝炎病毒(HBv)、丙型肝炎病毒(HCv)]、酒精性肝病(ALD)、代謝相關(guān)脂肪性肝病[MAFLD，(曾用名為非酒精性脂肪性肝病， NAFLD)]、自身免疫性肝病(原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎)以及遺傳和代謝性疾病。

目前，肝移植仍然是治療失代償肝硬化最有效的手段。但由于供體肝臟來源缺乏，只有少數(shù)患者能得到移植治療。我國2018年共完成肝移植手術(shù)6272例，遠(yuǎn)不能滿足失代償期肝硬化治療的臨床需求。

干細(xì)胞是一類具備自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞。2005年，德國學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實干細(xì)胞可以促進肝臟再生。隨后，國內(nèi)外學(xué)者進行了大量干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布了我國第1個干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發(fā)布以來，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。

干細(xì)胞類型的選擇

根據(jù)來源和干細(xì)胞類型，可以選擇的干細(xì)胞主要有6種：自體骨髓干細(xì)胞、自體外周血干細(xì)胞、自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、異基因臍血干細(xì)胞、異基因間充質(zhì)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞。

這些干細(xì)胞都已經(jīng)在肝硬化失代償期患者的治療中進行過臨床應(yīng)用探索研究。

1、自體骨髓干細(xì)胞：自體骨髓干細(xì)胞是來源于自體骨髓組織的干細(xì)胞的總稱。

一項包含662例乙肝肝硬化患者的薈萃分析顯示自體骨髓干細(xì)胞移植可以顯著改善患者的肝生化指標(biāo)，改善終末期肝病模型(MELD)評分、 Child評分，減少患者腹水，改善臨床癥狀，降低肝臟纖維化標(biāo)志物水平(如透明質(zhì)酸、Ⅲ／Ⅳ型膠原)。

Ma等對7項自體骨髓問充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床對照研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以顯著改善患者的MELD評分，降低膽紅素，提高白蛋白，改善凝血功能，且其治療效果至少可以維持半年以上。

2、自體外周血干細(xì)胞：正常情況下，外周血干細(xì)胞比例非常低。一般需要經(jīng)過G—CsF刺激將骨髓干細(xì)胞動員到外周血，才能采集足夠的外周血干細(xì)胞。

研究顯示外周血干細(xì)胞移植可以改善患者的門靜脈血流動力學(xué)。shara等一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)，外周血干細(xì)胞移植1年后失代償期肝硬化患者肝生化指標(biāo)仍有改善，但3年后改善則不明顯。

另外一項大樣本長期隨訪研究則發(fā)現(xiàn)，外周血干細(xì)胞移植后患者肝生化指標(biāo)改善可以持續(xù)3～5年，且患者的總體生存率得以提高。

3、自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞：自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來自患者自身的脂肪組織。

動物研究顯示，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕小鼠肝硬化，改善肝臟功能。

至今，有兩項I期臨床研究評估了自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化的安全性和有效性。這兩項研究分別納入了2例和6例肝硬化患者，隨訪時間分別為1年和半年。

結(jié)果顯示，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞無嚴(yán)重不良事件，治療6個月～1年內(nèi)患者肝臟生化指標(biāo)改善。

4、異基因臍帶血干細(xì)胞：臍帶血干細(xì)胞是從胎兒臍帶 血液中分離獲取的干細(xì)胞。

國內(nèi)有多項臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化的研究報道。

最近的一項薈萃分析包括了國內(nèi)該領(lǐng)域10項研究，共616例患者，結(jié)果顯示臍帶血干細(xì)胞移植可以改善患者肝生化指標(biāo)，緩解臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

5、異基因間充質(zhì)干細(xì)胞：由于間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)或僅表達(dá)非常低水平的主要組織相容性復(fù)合物和T細(xì)胞共刺激因子B7，免疫原性低，安全性高。

目前在肝病治療中已進行人體試驗的異基因問充質(zhì)干細(xì)胞主要為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，我國學(xué)者也已嘗試使用異基因骨髓問充質(zhì)干細(xì)胞治療原發(fā)性膽汁性膽管炎和肝硬化。

已注冊開展臨床試驗的其他的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞包括：月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞等。 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過貼壁培養(yǎng)或消化法從人臍帶組織培養(yǎng)、擴增。

2012年我國學(xué)者的臨床研究顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可有效提高肝硬化患者的肝生化指標(biāo)、減少腹水，且無不良副作用。

最近的兩項研究顯示，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)肝硬化患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞分化，增加Treg細(xì)胞數(shù)量，降低炎癥因子，從而證實了異基因間充質(zhì)干細(xì)胞在人體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用。

6、胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞來源于胚囊內(nèi)層細(xì)胞團，可在體外非分化狀態(tài)下“無限制地”自我更新，并且具有向3個胚層所有細(xì)胞分化的潛力，是一種具有全能分化能力的細(xì)胞。

動物試驗顯示，胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化形成的肝細(xì)胞樣細(xì)胞可以在小鼠肝臟定植，修復(fù)小鼠藥物誘導(dǎo)的肝損傷。

早期的一項研究對25例肝硬化失代償期患者經(jīng)肝動脈移植胚胎干細(xì)胞，患者MELD評分降低，肝臟生化指標(biāo)和臨床癥狀明顯改善。

通過肝動脈對2例肝硬化失代償患者進行了胚胎膽管樹干細(xì)胞移植，結(jié)果顯示，患者對胚胎膽管樹干細(xì)胞無明顯免疫排斥反應(yīng)，術(shù)后肝臟生化及臨床指標(biāo)均得到緩解。

總結(jié)與展望

臨床案例揭示了不同來源的干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期是可行的，能夠有效改善肝硬化失代償期患者的肝功能，緩解臨床癥狀，提高生存率。

總之，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化雖然處于起步階段，但是已經(jīng)顯現(xiàn)出了光明前景，只有在國家相關(guān)政策指導(dǎo)下，進一步規(guī)范干細(xì)胞產(chǎn)品的制備和質(zhì)控，才能推動干細(xì)胞移植成為規(guī)范治療肝硬化失代償期的有效措施。