糖尿病(DM)是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的以高血糖為特征的一組慢性代謝疾病，主要分為1型糖尿病 ( T1DM )、 2 型糖尿病 ( T2DM)、 妊娠糖尿病 ( GDM) 和單基因糖尿病。

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟( diabetesatlas. org) 的統(tǒng)計(jì)，截至2019年全球糖尿病患者超4.63億，預(yù)計(jì)2045年將增至7億。中國(guó)已成為糖尿病第一大國(guó)，患者超過(guò)1.16億。

發(fā)生1型糖尿病的原因

1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。由于胰島β細(xì)胞受損而導(dǎo)致胰島素分泌不足，T1DM患者需要完全依賴外源胰島素治療。

雖然胰島素治療已從過(guò)去的 “每日餐前一針” 發(fā)展到 “ 人工智能控制的胰島泵”,但并不能根治，也不能防止包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等一系列并發(fā)癥。

近年來(lái)，胰島移植結(jié)合免疫抑制已成功應(yīng)用于1型糖尿病的治療，但由于供體器官嚴(yán)重缺乏、需要終身免疫抑制以及胰島移植后難以長(zhǎng)期存活等問(wèn)題限制了臨床應(yīng)用。

因此，干細(xì)胞替代療法有望成為治療1型糖尿病的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，就應(yīng)用干細(xì)胞誘導(dǎo)分化產(chǎn)生功能性胰島β細(xì)胞或胰島類器官替代治療1型糖尿病癥狀。

胚胎干細(xì)胞療法

Kroon等誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞定向分化為胰腺祖細(xì)胞，移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)進(jìn)一步成熟為功能性的胰島β樣細(xì)胞，并可以維持3個(gè)月的體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

2014年Rezania等取得重大突破，采用七步誘導(dǎo)法從胚胎干細(xì)胞中分化出表達(dá)胰島β細(xì)胞關(guān)鍵標(biāo)志物包括MAFA和INS等的胰島β樣細(xì)胞，移植后2~6周就能成功逆轉(zhuǎn)DM小鼠血糖。

目前，所有胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化胰島β細(xì)胞的方案都依賴于對(duì)生長(zhǎng)因子以及分子信號(hào)通路激活或抑制的調(diào)控，例如最近提出的優(yōu)化方案：抑制YAP促進(jìn)胰島β細(xì)胞生成，改善胰島素分泌功能；抑制WNT通路提高分化效率，增加內(nèi)分泌細(xì)胞的比例等。

成體干細(xì)胞療法

成體干細(xì)胞具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)特性、多向分化潛能、自我更新能力的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 在臨床試驗(yàn)中得到了廣泛的應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控促炎癥作用的效應(yīng)T細(xì)胞，抑制自身免疫反應(yīng)，單獨(dú)或與胰島β細(xì)胞聯(lián)合移植可有效逆轉(zhuǎn)1型糖尿病患者的高血糖狀況，使1型糖尿病患者體內(nèi)剩余的胰島β細(xì)胞功能得以部分恢復(fù)或延遲細(xì)胞損傷。

近年來(lái)，研究人員使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的方法大致可以分為以下四類

(1)：間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化胰島素分泌細(xì)胞( IPCs) 用于移植治療1型糖尿病，在分化過(guò)程中間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性能得到維持，與未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，IPCs可以耐受移植物排斥反應(yīng)。

(2)：?jiǎn)为?dú)移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病能改善胰島功能，增加血清胰島素水平，其治療有效性在1型糖尿病動(dòng)物模型中已得到認(rèn)可，但單獨(dú)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療還局限于1型糖尿病患者發(fā)病早期。

(3)：許多研究小組闡明使用間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合胰島移植的有效性和多功能性，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療可以逆轉(zhuǎn)1型糖尿病小鼠血糖，明顯抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)移植物血管生成，延長(zhǎng)存活時(shí)間。

(4) ：間充質(zhì)干細(xì)胞還被用于培養(yǎng)胰島，在移植前將間充質(zhì)干細(xì)胞與胰島共培養(yǎng)有助于提高胰島的生存能力，增加胰島素釋放，能顯著改善DM小鼠的高血糖癥狀。

臨床案例：研究人員Skrzypek等人對(duì)120名1型糖尿病患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植療法。

分析顯示自體造血干細(xì)胞移植后12月,糖化血紅蛋白(HbA1c)下降3.32(95％CI:-4.25--2.39;P<0.001)。

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療6個(gè)月和12個(gè)月后,空腹C肽水平均明顯增加(MD:0.50,95％CI:0.28～0.72,P<0.001;MD=0.48,95％CI:0.29～0.67;P<0.001)。此外,59.4％的患者在不同時(shí)間實(shí)現(xiàn)脫離胰島素治療。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病可以在一定程度上降低患者的HbA1c水平,提高空腹C肽水平,使患者不同程度脫離胰島素治療。

未來(lái)展望

隨著對(duì)干細(xì)胞治療疾病機(jī)理的深入研究，干細(xì)胞療法大大提高了1型糖尿病的治療預(yù)期，具有療效顯著、效果持久和安全性高等特點(diǎn)，可擺脫每日用藥、每日多次用藥和長(zhǎng)期用藥給患者帶來(lái)的不便和痛苦，以及長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的各種不良反應(yīng)。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，這項(xiàng)科技成果將給更多糖尿病患者康復(fù)帶來(lái)新的希望。