前言

返老還童、器官再生一直是人類共同的夢想。

古有秦始皇為了獲得長生不老藥，派遣徐福東渡日本，最后徐福尋求未果，可能在定居日本。

今有中國富豪烏克蘭續(xù)命記

2018年，5月9日，微博視頻《中國富豪烏克蘭續(xù)命記》引發(fā)熱議。

人體的一些器官，如肝臟、皮膚，在成年之后仍然具有再生能力，受到損傷之后能夠自我更新并修復。然而，另外一些重要的器官，如大腦和心臟，在成年之后就基本不具有再生的能力了。

隨著近代醫(yī)學的不斷發(fā)展，人類的壽命得以延長，隨之而來的老齡化疾病成為嚴峻的社會問題。

各種神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥，目前尚無有效治療手段，不但給患者帶來痛苦，也給社會造成巨大的經濟壓力。缺血性心臟病患者的心肌細胞在疾病發(fā)生后大量死亡，導致患者心功能逐漸惡化，并最終發(fā)展成為心力衰竭。

心力衰竭病情最終的治療手段只能依賴心臟移植，然而器官供體遠遠不能滿足需求。目前存在的種種矛盾和巨大挑戰(zhàn)依賴再生醫(yī)學來提供解決方案。

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干細胞是再生醫(yī)學的“種子”細胞，這顆希望的“種子”在近幾十年來的研究中逐漸萌芽，壯大，開枝散葉。目前干細胞治療相關的研究如火如荼，在臨床應用上展現出了一定的潛力。

01

什么是干細胞？

干細胞(stem cell)是一類具有自我更新能力和分化潛能的細胞。干細胞的“干”字由其英文名“stem”翻譯而來，有莖干和起源的意思。干細胞就像“種子”一樣，具有強大的增殖能力，可以源源不斷地分化出子代細胞，維持細胞和組織的再生。

干細胞治療就是利用干細胞的分化潛能，將健康的干細胞或者干細胞分化出來的組織特異性細胞移植到患者體內，從而達到組織再生和修復的功能。

干細胞依照其來源可以分為胚胎干細胞和成體干細胞，按照其分化潛能可分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。

02

胚胎干細胞的發(fā)現

受精卵在胚胎發(fā)育過程中產生眾多形態(tài)以及功能特化的子代細胞，這一過程稱為細胞分化。受精卵具有的向成年個體所有細胞分化的潛能，則稱為細胞的全能性(totipotency)。全能性保證了受精卵能夠通過細胞分裂和分化，逐漸形成具有不同細胞類型的復雜多樣的個體。

1998 年，詹姆斯?湯姆森(James Thomson)建立了世界上第一株人類胚胎干細胞(human ESC) ，并證實人類胚胎干細胞具有高度的分化潛能，可以向外胚層(神經、表皮等器官)、中胚層(心臟、肌肉、血液等器官)和內胚層(腸道、肝臟、肺等器官)進行分化。

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誘導多能性干細胞的發(fā)現

胚胎干細胞具有高度的分化潛能，其分化過程和體內的發(fā)育過程相對應，是一個多能性逐漸丟失、細胞命運和基因表達模式逐漸特化的過程，這個過程稱為細胞編程(programming)。那么，已分化的成熟細胞是否可以逆轉命運，重新變回類似于受精卵或胚胎干細胞的狀態(tài)呢？

英國科學家約翰?戈登(John Gurdon)在非洲爪蟾中完成了一個經典的實驗，把完全分化的腸道表皮 細胞的細胞核轉移到去核卵細胞的細胞質中，發(fā)現移植后的卵細胞獲得了像受精卵那樣的發(fā)育潛能，可以發(fā)育成為健康的成年爪蟾。

2018年，中國科學家通過核移植技術實現了獼猴的體細胞克隆，標志著中國在非人靈長類動物模型研究中已經處于領先地位。

2007年，人體的iPSCs細胞系也被成功地從成纖維細胞誘導出來。iPSCs因為操作簡單，取材方便，并且避免了免疫排斥和倫理問題，很快成為再生醫(yī)學研究領域廣泛使用的新的干細胞來源。

04

造血干細胞的基因療法

造血干細胞(HSCs) 位于骨髓中，是血液系統(tǒng)中的成體干細胞，具有自我更新的能力和分化成各類成熟血細胞的潛能，是研究歷史最長的一類成體干細胞。目前科學家對其分化譜系的研究已經成熟，認識已經非常明確。

異體造血干細胞移植技術是發(fā)展最早的一種干細胞療法，主要應用于白血病等疾病患者血液系統(tǒng)的重塑。異體造血干細胞移植技術經過60多年的發(fā)展，已經成為一種成熟的治療手段，可以有效治療白血病以及造血系統(tǒng)遺傳缺陷疾病。

05

神經系統(tǒng)的干細胞治療

眼科學領域在細胞替代療法上因為介入相對容易，具有獨特優(yōu)勢，并且由iPSCs向視網膜色素上皮細胞分化的技術已經非常成熟。

目前，由人體胚胎干細胞(hESCs)和病人自體的iPSCs分化得到的視網膜色素上皮細胞補片已經用于治療老年性黃斑變性的臨床實驗，其安全性和有效性分別在兩位患者和一位患者(圖1)的隨訪數據中得到了證實。

最近的一項研究顯示，由人體外周血單核細胞體外誘導得到的神經前體細胞(iNPCs)，能夠在阿爾茨海默病小鼠模型中改善小鼠的認知能力(圖1) 。這些基礎研究為多能性干細胞，以及神經干/前體細胞在神經退行性疾病的臨床治療應用提供了更加充分的理論依據。

06

心臟的干細胞治療與再生

心血管疾病是人類健康的第一殺手，中國目前心血管患病人數達2.9億，死亡率位居首位，占居民疾病死亡構成的40%以上，高于腫瘤等其他疾病。心臟的射血活動由心肌細胞的收縮來完成，缺血性心臟病患的心肌細胞發(fā)生大量死亡，而心肌細胞與神經細胞類似，已經基本退出細胞周期，不可大量自然再生，導致患者心功能逐漸惡化，最終發(fā)展為心力衰竭。

利用iPSCs或者胚胎干細胞誘導分化得到的心肌前體細胞能夠在體外進一步分化成心肌細胞， 并且這種誘導得到的心肌細胞在非人靈長類動物體內實驗有一定效果(圖2) 。

直接促進內源性的心肌細胞再生則可以避免細胞移植存在的種種問題。內源性心肌細胞再生的研究，一方面聚焦于細胞命運的轉化，利用轉錄因子誘導心臟成纖維細胞轉分化為心肌細胞，另一方面則著 眼于促進已有的心肌細胞的增殖。

最近的一項研究通過小分子化合物組合實現小鼠體內的心臟成纖維細胞向心肌細胞的重編程，并且研究證實這種化合物組合在小鼠體內能夠改善心臟功能，避免通過病毒載體引入轉錄因子或進行基因敲除 的風險性，為心肌細胞替代的治療方案提供了更加安全的新思路(圖2)。

07

展望

近年來，干細胞領域的研究發(fā)展促進了大量的臨床研究案例的實施，干細胞治療在再生醫(yī)學的臨床應用上展現出一定的潛力，尤其是針對血液系統(tǒng)遺傳疾病和視網膜退行性疾病具有明顯優(yōu)勢。

盡管近些年來與干細胞治療相關的臨床試驗數量呈現飛速增長，很多臨床試驗背后的科學依據和分子機制卻并不清楚，其安全性和有效性需要更多基礎研究予以證明。

總體來說，干細胞治療領域屬于新興的治療和研究領域，尚處于發(fā)展階段，目前仍然存在著一些監(jiān)管不力、機制不明等問題，需要相關的管理機構建立起更加嚴格有效的監(jiān)管和評估體系，對治療機構實施更加規(guī)范的管理。

雖然存在種種問題等待解決，不可否認的是，干細胞治療在醫(yī)學研究領域的發(fā)展前景依然迷人。