糖尿病是一種以高血糖為特征，由致病因素引起胰島素分泌缺乏或胰島素抵抗繼而引發(fā)糖代謝紊亂的疾病。

目前分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。

1型糖尿病是一種由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，由于胰腺β細胞被破壞導致胰島素分泌相對不足，進而使機體多器官長期暴露于高血糖環(huán)境，導致嚴重的心血管、眼、腎及神經(jīng)系統(tǒng)病變。

目前1型糖尿病主要治療方法是藥物治療，患者需要保證不間斷高質量的胰島素注射。1型糖尿病患者目前仍無法治愈，終生藥物治療增加了感染、酮癥酸中毒、低血糖等急性并發(fā)癥及視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟、心腦血管疾病等慢性并發(fā)癥的風險。

相關研究表明，通過對干細胞誘導分化、重編程以及轉分化技術獲得的有功能的胰島素分泌細胞具有廣闊的前景，而糖尿病的動物模型作為研究細胞替代法治療1型糖尿病的驗證工具起到了至關重要的作用。

干細胞療法對1型糖尿病動物的治療作用

近年來，干細胞誘導分化技術的發(fā)展和多能干細胞的獲得，為1型糖尿病的細胞治療帶來了新的突破口。干細胞具有多向分化的潛能和自我更新能力，理論上可以誘導干細胞分化為胰腺β細胞進而通過移植來修復或者替代原來受損的胰島。

目前可以分化為胰腺β細胞的干細胞有胚胎干細胞、誘導性多能干細胞、成體干細胞等，成體干細胞主要包括肝干細胞、胰腺干細胞和間充質干細胞等。

胚胎干細胞：胚胎干細胞被證實可誘導分化為包括胰腺β細胞在內(nèi)的大多數(shù)體細胞。有研究將胚胎干細胞在體外通過轉染胰島素基因的方法，在分化階段加入煙酰胺獲得了具有分泌胰島素功能的細胞，將該細胞簇移植到STZ小鼠體內(nèi)，STZ小鼠高血糖的癥狀得到了一定程度的緩解，

誘導多能干細胞：誘導多能干細胞是在特定條件下(如病毒轉染外源基因，或者化合物處理等方法)由體細胞獲得的具有多項分化潛能的干細胞，具有胚胎干細胞的相關特性和功能。有學者將恒河猴的誘導多能干細胞在體外誘導分化為具有分泌胰島素功能的細胞，隨后移植到免疫缺陷的1型糖尿病小鼠體內(nèi)，可以降低小鼠50%的血糖水平。

成體干細胞：成體干細胞是指存在于成年后各組織器官中具有自我更新能力和一定分化潛能的細胞。該類細胞最大的優(yōu)勢在于1型糖尿病患者可通過從自體中分離出成體干細胞，在體外定向誘導分化為具有分泌胰島素功能的胰腺β細胞，再移植回體內(nèi)達到長期治療的目的。

肝干/前體細胞：肝臟與胰腺具有發(fā)育同源性，胚胎期均起源于前腸末端。有研究表明將PDX-1的重組腺病毒轉染至小鼠肝前體/干細胞之后，經(jīng)體外培養(yǎng)可以誘導其分化為分泌胰島素的β樣細胞，誘導后的細胞具有胰腺β細胞的超微結構特征和相關表型，移植到1型糖尿病小鼠模型中可以改善小鼠的高血糖癥狀。

胰腺干/前體細胞：目前認為胰腺前體細胞分布在胰腺導管上皮細胞、胰腺實質和腺泡內(nèi)。Smukler等將胰管和胰島組織中PDX1+/胰島素+/GLUT2-細胞通過譜系追蹤和流式分選相結合的方法，在體外擴增并誘導分化為胰腺β細胞，移植后改善了STZ小鼠高血糖癥狀。

間充質干細胞：間充質干細胞具有多向分化潛能，取材方便且分布廣泛，可以來源于脂肪、臍帶、臍血、骨髓等。Neshati等將人骨髓間充質干細胞移植到 1 型糖尿病小鼠中，可以長期穩(wěn)定的改善小鼠高血糖癥狀。

基礎研究

Neshati等將人骨髓間充質干細胞移植到1型糖尿病小鼠中，可以長期穩(wěn)定的改善小鼠高血糖癥狀。但有研究發(fā)現(xiàn)移植人骨髓干細胞的小鼠胰腺組織中并未發(fā)現(xiàn)源于人骨髓間充質干細胞的胰島樣細胞。

因此認為間充質干細胞并不是直接分化為分泌胰島素的細胞，而是遷移到胰島后，骨髓間充質干細胞可以刺激胰腺β細胞的再生，調(diào)節(jié)全身免疫反應，通過抑制T細胞的增殖，保護胰腺β細胞免受T淋巴細胞的破壞。

此外，間充質干細胞還可以用于改善1型糖尿病的并發(fā)癥，如糖尿病腎病。Lee等將人骨髓間充質干細胞經(jīng)左心房注射入STZ小鼠，可在腎小球中檢測到人源性CD31陽性細胞，可以判斷骨髓間充質干細胞歸巢到腎臟分化形成了內(nèi)皮細胞，起到保護腎小球的作用。

臨床案例

目的：探討間充質干細胞(HUC-MSCs)移植治療1型糖尿病的療效。

方法：研究人員對16例一型糖尿病患者進行間充質干細胞療法移植治療，分析移植前及移植后10年時空腹血糖、HbA1C、平均血糖波動幅度(MAGE)、空腹C肽、胰島素使用劑量及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。

結果：移植后，所有1型糖尿病患者均在1周后因低血糖頻發(fā)而出現(xiàn)日胰島素總量減少，半年后有5例(26.67%)停用胰島素治療，其中2例(6.67%)至今未使用胰島素且GADA轉陰，剩余3例(20.00%)均在移植后3~5年內(nèi)再次使用胰島素，但是日胰島素總量較移植前顯著減少[(18.00±1.00)U對(29.00±1.73)U, P<0.01]。

未停用胰島素的11例(73.33%)患者日胰島素總量亦較移植前顯著減少[(18.09±0.83)U對(29.64±0.89)U, P<0.01]。

所有患者移植后的MAGE較移植前明顯減少[(6.14±0.25)mmol/L對(9.72±0.32)mmol/L, P<0.01]，空腹C肽水平較移植前明顯改善[(0.91±0.03)nmol/L對(0.11±0.01)nmol/L, P<0.01]。而移植前后空腹血糖、HbA1C無明顯差異。

結論：HUC-MSCs能更好地恢復胰島細胞分泌功能，減少胰島素用量，減少血糖波動，對1型糖尿病可能具有遠期療效，雖然具體機制尚不清楚，但有望成為治療1型糖尿病的一種有效策略。

綜上來看，不同來源的干細胞向胰腺β細胞分化是可行的，這為細胞替代法治療1型糖尿病拓寬了方向。