2021年11月3日上午，2020年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在北京人民大會(huì)堂隆重舉行！其中，《缺血性心臟病細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化》獲得了國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

2020年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)（二等獎(jiǎng)）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2019年全球衛(wèi)生估計(jì)報(bào)告》的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2000到2019的20年時(shí)間里，缺血性心臟病位列全人類(lèi)致死原因第一位, 占世界總死亡人數(shù)的16%，是威脅人類(lèi)健康的“頭號(hào)殺手”，并且患病人數(shù)呈現(xiàn)明顯的增加趨勢(shì)，20年增加了200多萬(wàn)人。

數(shù)據(jù)來(lái)源《2021年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)》

對(duì)大部分晚期心臟病患者來(lái)說(shuō)，心臟移植是其唯一選擇，但供體缺乏、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的不良反應(yīng)、預(yù)后的不確定性以及費(fèi)用高昂等原因嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。隨著細(xì)胞療法的技術(shù)不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法為缺血性心臟病提供了新的思路。

01

缺血性心臟病的常規(guī)治療手段，難以逆轉(zhuǎn)心力衰竭

缺血性心臟病，也就是人們通常稱(chēng)的冠心病。它是一種心肌損害的病癥，主要是因?yàn)槿梭w心臟冠脈血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生改變而造成的。目前研究發(fā)現(xiàn)普遍的病因是心血管冠狀動(dòng)脈硬化，冠脈越來(lái)越狹小、不順暢，進(jìn)而使心臟的血液循環(huán)系統(tǒng)遇阻。

世界衛(wèi)生組織將冠心病分為5大類(lèi)：無(wú)癥狀心肌缺血（隱匿性冠心病）、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心臟?。┖?span style="font-weight:700;border:0px;margin:0px;padding:0px;">猝死5種臨床類(lèi)型。臨床中常常分為穩(wěn)定性冠心病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。

隨著人們生活水平的提高，冠心病、心肌梗塞等缺血性心臟病發(fā)病率逐年上升，高居全球死因首位。

缺血性心臟病會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生纖維化，促進(jìn)心室重構(gòu)，損傷心臟最終導(dǎo)致導(dǎo)致心力衰竭（HF）。由于心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，再生能力極小，因此無(wú)法發(fā)揮功能逆轉(zhuǎn)心力衰竭。

目前臨床常用的藥物治療、介入支架、外科搭橋等手段僅能改善心肌供血，卻不能解決因缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞缺失和繼發(fā)心室重構(gòu)造成的終末期心衰，很多患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。心臟移植理論上可以根本上解決上述問(wèn)題，但受到供體來(lái)源、自體免疫等因素的限制，臨床得不到常規(guī)開(kāi)展。

近年來(lái)干細(xì)胞治療心臟病得到了廣泛的關(guān)注，逐漸成為研究熱點(diǎn)。干細(xì)胞移植能顯著緩解細(xì)胞凋亡、降低心肌纖維化、改善心肌重塑。

02

干細(xì)胞療法為心臟病治療提供新思路，應(yīng)用前景廣闊

間充質(zhì)干細(xì)胞獲取相對(duì)容易，免疫源性低，在體外培養(yǎng)容易大量擴(kuò)增且仍然保留“干細(xì)胞”特性，而成為修復(fù)損傷心肌的最佳候選細(xì)胞。

科學(xué)研究已證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多種細(xì)胞類(lèi)型，包括成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞和心肌細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞還被證實(shí)能夠移植到體內(nèi)并轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞、修復(fù)梗死心肌。

2021年8月27日，發(fā)表于《Stem Cells》上的綜述對(duì)干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞用于心臟修復(fù)和再生研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)。高影響力期刊上的幾項(xiàng)臨床前研究表明，心肌內(nèi)細(xì)胞注射可以改善心肌梗塞后的心臟功能。

該綜述回顧了2000年1月1日至2021年的Medline文獻(xiàn)：大量臨床研究表明，細(xì)胞產(chǎn)品的給藥是安全的，臨床文獻(xiàn)廣泛證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射細(xì)胞是安全的且耐受性良好。

對(duì)心臟損傷動(dòng)物模型進(jìn)行細(xì)胞治療的臨床前文獻(xiàn)分析。A，每年進(jìn)行細(xì)胞療法治療心力衰竭的臨床前論文的累計(jì)數(shù)量和數(shù)量。B，研究比例在使用的物種、遞送方法和施用的細(xì)胞類(lèi)型方面的細(xì)分。ADC，脂肪衍生細(xì)胞；HDC，心臟衍生細(xì)胞；MSC，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；PSC，多能干細(xì)胞；SM，骨骼成肌細(xì)胞

2018年7月，來(lái)自國(guó)際著名期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的一篇綜述總結(jié)了近些年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病的基礎(chǔ)研究和臨床研究的結(jié)果，討論總結(jié)道，間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病有著非常良好的應(yīng)用前景。

臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病具有很高的安全性。在一項(xiàng)包含有輕度、中度至重度心絞痛的31名患者實(shí)驗(yàn)中。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)心肌內(nèi)注射遞送至體內(nèi)，所有實(shí)驗(yàn)者接受6個(gè)月的隨訪。期間沒(méi)有出現(xiàn)與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相關(guān)的室性心律失?；蚱渌饕涣夹呐K事件。

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，能明顯改善心臟功能，減少心肌梗死面積，明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率和死亡率。

備注：表格內(nèi)容整理自Stem Cell Translational Medicine

總而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病的安全性和可行性都已經(jīng)得到證實(shí)，前景廣闊。

干細(xì)胞療法干預(yù)心血管疾病四大作用機(jī)制

1. 可分化為心肌細(xì)胞：

各種心血管疾病發(fā)病主因是由于心肌細(xì)胞損傷后導(dǎo)致心臟重構(gòu)，而有效防治心血管疾病是減少心肌損傷，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞再生。

干細(xì)胞療法誘導(dǎo)后的心肌細(xì)胞可與宿主細(xì)胞之間形成閏盤(pán)，成為功能合胞體直接參與宿主心臟收縮，增強(qiáng)心肌局部收縮功能，讓心肌梗發(fā)病區(qū)損傷面積減少，提高射血分?jǐn)?shù)改善心功能。

2. 可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞：

心肌細(xì)胞具高代謝特征，促進(jìn)心臟功能恢復(fù)基礎(chǔ)是保證足夠血液供應(yīng)。因此誘導(dǎo)血管生成是心臟損傷后修復(fù)重要環(huán)節(jié)。

干細(xì)胞療法可通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、抗壞血酸和肝素等誘導(dǎo)劑直接誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)心肌梗病肌邊緣區(qū)血管再生，增加缺血區(qū)微血管密度，改善血液供應(yīng)。

3. 抗凋亡作用：

細(xì)胞凋亡時(shí)Bcl2表達(dá)減少，Bax表達(dá)增加，而B(niǎo)cl2/Bax 比率減低，因此減少Bax蛋白表達(dá)同時(shí)增加Bcl－2蛋白表達(dá)水平可抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌超微結(jié)構(gòu)損傷，減少心肌酶外漏，具有逆轉(zhuǎn)心肌受損、改善心力衰退進(jìn)程作用來(lái)改善心功能。

同樣，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)、鈣敏感受體(CaSＲ)、ASK1/JNK信號(hào)通路等都參與了心肌細(xì)胞凋亡。而將干細(xì)胞移植后Bcl－2/Bax 比值上調(diào)會(huì)抑制caspase－3活化表達(dá)，從而減輕細(xì)胞凋亡程度。

4. 旁分泌作用：

干細(xì)胞移植后可以分泌多種細(xì)胞因子，參與抑制炎癥反應(yīng)、抗纖維化、趨化及歸巢等過(guò)程。

⑴干細(xì)胞釋放 SDF－1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶－9，細(xì)胞間黏附分子－1和血管細(xì)胞黏附因子－1 等，使干細(xì)胞進(jìn)入受損心肌內(nèi)發(fā)揮趨化及歸巢作用；

⑵干細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)、壞死因子(TNF)、集落刺激因子、趨化性細(xì)胞因子等可抑制心臟炎癥反應(yīng)及減弱心臟纖維化程度；

⑶干細(xì)胞可通過(guò)EＲK1/2通路來(lái)影響心肌成纖維細(xì)胞中mmp/timp表達(dá)，抑制TGF－β生成，起到抗心肌纖維化作用。

03

我國(guó)細(xì)胞治療缺血性心臟病技術(shù)走在世界前列

2021年11月3日，由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所完成的《缺血性心臟病細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化》獲得2020年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

沈振亞教授團(tuán)隊(duì)完成的項(xiàng)目“缺血性心臟病細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化”榮獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目建立了缺血性心臟病細(xì)胞治療的新理論體系，創(chuàng)建了細(xì)胞移植關(guān)鍵技術(shù)，突破了缺血性心臟病細(xì)胞治療的瓶頸。應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)顯著提升缺血性心臟病細(xì)胞治療的臨床療效；建立了心臟疾病細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用。

目前，該項(xiàng)目的創(chuàng)新技術(shù)已在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院推廣應(yīng)用，完成了國(guó)內(nèi)最大樣本量的缺血性心臟病細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。并且以此制定了國(guó)內(nèi)首部中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的細(xì)胞移植規(guī)范化治療心血管疾病的專(zhuān)家共識(shí)，而且主要成果入編美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）心衰治療指南。

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