在近期新增的11個干細(xì)胞臨床研究備案項目中，有一項與過敏性鼻炎相關(guān)，項目名稱為 “人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液治療中-重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的臨床研究”，這是該領(lǐng)域在臨床上的實質(zhì)性進展。這也進一步反映了干細(xì)胞在修復(fù)過敏性鼻炎領(lǐng)域的臨床潛力！

鼻炎不容忽視，“小麻煩”也可變成“大隱患”

變應(yīng)性鼻炎，又叫做過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR)，是指過敏體質(zhì)的患者接觸致敏原（如花粉，動物毛發(fā)等）后，主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。

過敏性鼻炎聽起來很常見，但受它影響的人群卻痛苦不堪。噴嚏不斷、鼻子永遠(yuǎn)充滿鼻涕，無法暢快呼吸，更值得關(guān)注的是，過敏性鼻炎人群還容易并發(fā)過敏性哮喘、過敏性結(jié)膜炎以及中耳炎等疾病，如果不積極治療，會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重的甚至?xí)殡S嗅覺減退或消失。

△ 過敏性鼻炎還會誘發(fā)一些嚴(yán)重性疾病

目前過敏性鼻炎的治療主要采用避免過敏原、免疫調(diào)節(jié)等非特異性療法，常用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素類外用藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等藥物治療，可控制癥狀，但臨床治療效果仍不理想，在改善伴隨癥狀方面療效欠佳，容易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期效果欠佳，甚至?xí)鹚幬镄员茄椎炔涣己蠊鸞1]，無法完全根治。因此針對難治性過敏性鼻炎患者，想要干擾過敏反應(yīng)，迫切需要一種新型的、效果顯著的干預(yù)手段。

干細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，從根源上攻克過敏性鼻炎

想要從根本上治療鼻炎，干擾過敏反應(yīng)，就要了解鼻炎的發(fā)病機制。

過敏性鼻炎是一種由IgE介導(dǎo)的Th2型過敏反應(yīng)，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)缺陷。此外，Th2相關(guān)細(xì)胞因子的釋放增加了B細(xì)胞的IgE產(chǎn)生，并將嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞招募至鼻組織中。

△ 過敏性鼻炎發(fā)生的免疫學(xué)機制

眾所周知，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強大的組織修復(fù)再生功能和免疫調(diào)節(jié)特性。其機理也越來越清晰，MSCs的干預(yù)作用主要歸因于其在炎癥環(huán)境調(diào)控下發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)功能，在炎癥因子刺激下，MSCs產(chǎn)生大量免疫調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞趨化因子和生長因子，調(diào)節(jié)組織免疫微環(huán)境和內(nèi)源性成體干細(xì)胞，促進組織修復(fù)。

△ MSCs介導(dǎo)的免疫抑制的可溶性因子示意圖

考慮到干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，組織修復(fù)能力以及各種生物因子的分泌，干細(xì)胞被認(rèn)為是鼻炎修復(fù)的新希望。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌多種可溶性因子與免疫細(xì)胞相互作用，發(fā)揮免疫抑制作用[2]。實際上，MSCs可以靶向作用淋巴細(xì)胞的幾個子集，包括CD4 + Th細(xì)胞，CD8 +細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、DC和Tregs。此外，MSC通過抑制T細(xì)胞和DC的成熟，減少B細(xì)胞的活化和增殖，抑制NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性以及通過可溶性因子或T細(xì)胞促進Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)。

△ 對于MSCs介導(dǎo)的免疫抑制至關(guān)重要的可溶性因子

在國內(nèi)學(xué)者開展的一項研究中[3]，將變應(yīng)性鼻炎小鼠進行人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSCs）干預(yù)調(diào)理后，它們的總行為評分在細(xì)胞調(diào)理后的第4、5、6、7天顯著提升，鼻炎癥狀得到明顯改善。血清總蛋白含量、Th1(干擾素-γ)水平明顯升高，鼻灌洗液中的TH2、細(xì)胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）水平顯著降低，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、IgE顯著降低。

△ 圖片來自文獻[3]

另一項研究發(fā)現(xiàn)[4]，人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（IPSC-MSCs）通過誘導(dǎo)Treg擴增調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型向抑制性Th2表型轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變與前列腺素E2（PGE2）的表達和細(xì)胞間的接觸有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)IPSC-MSCs通過NF-κB信號改變了Th1/Th2細(xì)胞之間的平衡，促進了靜止淋巴細(xì)胞的增殖，增強了T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的激活[5]。

干細(xì)胞移植治療過敏性鼻炎的臨床進展

數(shù)據(jù)顯示，近年來有關(guān)干細(xì)胞修復(fù)過敏性鼻炎相關(guān)研究熱度持續(xù)升溫。

△ 圖片數(shù)據(jù)來源于Pubmed.gov 官網(wǎng)

從Pubmed.gov 官網(wǎng)了解，這些項目絕大多數(shù)集中在動物試驗，目前正慢慢轉(zhuǎn)向臨床研究試驗。國內(nèi)已有的通過備案的研究項目，包括近期煙臺毓璜頂醫(yī)院的“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液治療中-重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的臨床研究”，2018年4月第二批干細(xì)胞臨床研究備案項目中，由上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院執(zhí)行的《自體骨髓干細(xì)胞技術(shù)重建下鼻甲改善空鼻綜合征的研究》項目也通過了備案。這無疑是干細(xì)胞干預(yù)過敏性鼻炎領(lǐng)域中臨床發(fā)展的巨大突破。

從目前過敏性鼻炎動物模型的研究到過敏性鼻炎應(yīng)用的安全、有效和常規(guī)的最終臨床應(yīng)用，仍然需要開展更多的研究探討：不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的干預(yù)效果如何？局部或全身使用間充質(zhì)干細(xì)胞的遠(yuǎn)期效果和持時間如何？這些都是臨床的焦點。相信隨著長期安全數(shù)據(jù)和臨床試驗效果數(shù)量的積累，這些問題會有合理的答案，從而推動干細(xì)胞進入臨床應(yīng)用普及階段。

參考文獻：

[1] 任振勇,潘萬旗.過敏性鼻炎治療思路探討[J].山西中醫(yī),2021,37(11):1-3.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index

[2] Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells inhibit Th2-mediated allergic airways inflammation in mice. Stem Cells. 2011 Jul;29(7):1137-48.

[3] 闞小麗 , 潘興華 , 趙靜, 何潔, 蔡學(xué)敏, 龐榮清 , 朱祥清 , 曹賢寶 , 阮廣平《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療小鼠變應(yīng)性鼻炎的作用及機制》https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33168885/

[4] Fu QL, Chow YY, Sun SJ, Zeng QX, Li HB, Shi JB, Sun YQ, Wen W, Tse HF, Lian Q, Xu G. Mesenchymal stem cells derived from human induced pluripotent stem cells modulate T-cell phenotypes in allergic rhinitis. Allergy. 2012 Oct;67(10):1215-22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22882409/

[5] Fan XL, Zeng QX, Li X, Li CL, Xu ZB, Deng XQ, Shi J, Chen D, Zheng SG, Fu QL. Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells activate quiescent T cells and elevate regulatory T cell response via NF-κB in allergic rhinitis patients. Stem Cell Res Ther. 2018 Jun 19;9(1):170.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921316/