摘要：干細胞技術已在多個重大慢性疾病領域實現(xiàn)了治療應用，成為世界研究和關注的焦點。日本干細胞監(jiān)管政策較為突出開放，完善和寬松的監(jiān)管制度給予了產業(yè)擴增空間。本文介紹了日本和我國干細胞行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及監(jiān)管制度特征，對比總結了我國干細胞行業(yè)發(fā)展的制約因素，為我國充分釋放干細胞產業(yè)潛能，頂層監(jiān)管框架制定提出了建議。

深圳國家高技術產業(yè)創(chuàng)新中心聶永星等人發(fā)表了一篇《日本干細胞雙軌制監(jiān)管對中國的經驗借鑒》論文。有感于該文內容應該向大眾和監(jiān)管部門傳播，因此特精選該文內容分享給大家！

01

單軌制與雙軌制？

當前全球不同地區(qū)和國家干細胞監(jiān)管體系和框架不同，總體可分為兩類，一類是按新藥進行注冊，由藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管，典型代表是美國、歐盟; 一類是按新藥和醫(yī)療技術分類注冊，由藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康監(jiān)督管理部門分開監(jiān)管，典型代表為日本。（雖然CELLPLUS不這樣簡單認為，詳見既往本公眾號所書美國監(jiān)管制度文章，他們也是雙軌制，只是在哪些干細胞技術歸于醫(yī)療技術，哪些歸于藥品管理，選擇嚴苛程度不同而已 ）

我國干細胞按照新藥和醫(yī)療技術分類監(jiān)管，在頂層監(jiān)管框架上與日本接近．總結日本干細胞監(jiān)管政策演變特點，借鑒日本干細胞監(jiān)管優(yōu)勢，對我國創(chuàng)新監(jiān)管政策，妥善解決我國干細胞產業(yè)發(fā)展需求與監(jiān)管制度的矛盾，具有重要意義。（我們也認為既然要學習，要么全套學習，要么能學習型的發(fā)展，而不是學一半丟一半或者學點皮毛，結果丟掉的都是精華部分，無論是學美國還是學日本，只有促進行業(yè)發(fā)展才能解決監(jiān)管問題）

02

日本干細胞行業(yè)現(xiàn)狀

日本自 1981 年開始積極探索干細胞行業(yè)，至 2014 年年底，日本對再生醫(yī)學監(jiān)管體系進行了改革，開始實施《再生醫(yī)學安全法》和《藥品和醫(yī)療器械法》，干細胞雙軌制監(jiān)管體系逐步完善，再生醫(yī)療臨床和上市審批周期都大大加快，企業(yè)和研究機構紛紛布局再生醫(yī)療領域，研究成果涌現(xiàn)，臨床試驗數(shù)量激增，再生醫(yī)療產業(yè)進入活躍期。（把“再生醫(yī)學”和“藥品和醫(yī)療器械”并列出臺法案，就是一種進步）

基礎研究屢有突破，iPS 細胞技術全球領先

根據(jù)美國科學情報研究所 web of knowledge 數(shù)據(jù)，日本 2000—2019 年共發(fā)表干細胞相關文章 33465 篇，位列全球第4，其中在iPS細胞領域，全球前10的研究機構中，日本共有5所大學榜上有名，京都大學更是走在世界前列，文章發(fā)表數(shù)量全球排名第1。日本在 iPS 細胞技術上的突破，為干細胞的研究與應用開辟了一個全新的研究領域．2006 年京都大學的山中伸彌教授首次利用細胞重編程技術成功建立小鼠 iPS 細胞，獲頒了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎; 2014 年神戶市中央市民醫(yī)院成功實施視網膜色素上皮細胞層移植，成為全球第一例 iPS 細胞治療；2019 年大阪大學培養(yǎng)并完成全球首例 iPS 角膜移植手術，卓然的研究成績鍛造了日本 iPS 細胞技術的先導地位。（IPS的領先研發(fā)確實為日本贏得了干細胞領域的一席之地）

臨床研究規(guī)模逐步擴大，產品成果漸漸隱現(xiàn)

根據(jù)日本厚生勞動省數(shù)據(jù)，截至 2019 年12 月，日本開展干細胞臨床研究的機構共 2817家，臨床研究項目達3948項，涵蓋脂肪間充質干細胞、骨髓間充質干細胞、角膜上皮干細胞等多個領域，臨床研究規(guī)模步入新高度．轉化應用逐步成熟，產業(yè)化成果加速產出．根據(jù)日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構( PMDA) 數(shù)據(jù)，2015—2019 年，日本共有 6 個細胞治療產品批準上市，適應癥涵蓋移植物抗宿主病、脊髓損傷、心力衰竭等，太陽神、JＲM、住友大日本制藥等公司共11個干細胞產品處于臨床試驗中，預計將會陸續(xù)獲批上市．此外，如富士膠片、樂敦等傳統(tǒng)行業(yè)巨頭也通過并購部署干細胞產品商業(yè)化，進一步加速日本干細胞產品的擴展。（我們在提及德州干細胞法案時，就說到技術監(jiān)管的放開能推進干細胞臨床研究的發(fā)展，譬如德州現(xiàn)在的干細胞臨床研究已經突破1000項，位居美國第二，橫向比較中國，如果只納入雙備案我們連人家一個州的零頭都沒有，再和日本比較，通過我們監(jiān)管部門的限制，我們的臨床研究機構就131家，臨床研究項目就100個）。

03

日本干細胞監(jiān)管制度和特點

日本干細胞采取醫(yī)療技術和新藥雙軌制監(jiān)管，通過設立職責明確的監(jiān)管機構、制定分類別的法律法規(guī)、打通全流程的監(jiān)管審批步驟，構建了兩條完整的監(jiān)管軌道( 如下圖所示）

在醫(yī)療機構執(zhí)行的臨床研究和應用，被認定為醫(yī)療技術，由厚生勞動省按照《再生醫(yī)學安全法》進行監(jiān)管。

監(jiān)管依照細胞來源、細胞處理方式、適用范圍等將風險等級劃為三級（一級風險程度最高，包括誘導多能干細胞、胚胎干細胞、轉基因細胞、同種異體加工細胞等；二類風險為除一類風險外的大部分干細胞療法和非同源細胞療法；三類風險為除一、二類風險外的細胞療法）

一、二、三級風險技術均需向厚生勞動省提交研究或治療計劃，由厚生勞動省開展風險審查和備案；最高風險的臨床研究和應用，需額外通過再生醫(yī)學認證委員會和厚生勞動省為期 90 天的審查。

由企業(yè)開發(fā)、以取得上市銷售許可為目的的干細胞新藥，須經 PMDA 審查，按照《藥品和醫(yī)療器械法》進行注冊試驗和上市審批。經過小規(guī)模臨床試驗提示安全且可能有效的產品，可提出“有條件/期限上市許可”申請，9 個月內由 PMDA 做出審批決定．獲得許可的產品，可進行市場化運作收集治療病例信息，在7年內驗證其安全性和有效性后，可申請最終上市。（以上可知，日本徹底打通了干細胞技術和藥品的兩條路徑，可操作性強，而且藥品上市通路也很便捷，給PMDA限定了審批時限。而中國還在內訌，部分大藥企綁架監(jiān)管部門，監(jiān)管部門也無魄力，導致現(xiàn)在干細胞醫(yī)療技術一條路依然血管閉塞，而干細胞藥品同樣遙遙無期，中國患者只能眼巴巴看著。）

接下來，作者對日本的監(jiān)管特點進行了評價：

(1) 臨床研究監(jiān)管根據(jù)風險分級，張弛有度激發(fā)臨床研究熱情

日本干細胞臨床研究風險層級劃分明確，每一層級審批流程清晰且把關嚴格，為臨床研究安全保駕護航．如最高風險的 iPS 細胞相較于較低風險的間充質干細胞，除常規(guī)提交、評估、批準步驟外，還額外增加再生醫(yī)學委員會評估、調整建議、厚生勞動省最終決策等步驟，為最高風險產品預留 3 個月的斟酌評估時間。

規(guī)范且清晰的風險分級監(jiān)管制度充分釋放了干細胞研究的熱情，根據(jù)日本厚生勞動省數(shù)據(jù)，在風險風層級監(jiān)管實施后的兩年內，日本提交的臨床研究和應用達3700多項，相比于實施前的 84 項，數(shù)量漲幅高達40多倍，臨床研究和應用得到了充分的培植。

(2) 產品審批采取“有條件/期限上市許可”，制度靈活加速審批效率

干細胞產品為非標準化治療產品，其治療效果取決于患者和產品的契合度，需長時間收集數(shù)據(jù)評估治療有效性，日本采取“有條件/期限上市許可”，將再生醫(yī)學產品的有效性評價從上市前轉移到了上市后，一方面促進了干細胞產品樣本數(shù)據(jù)的積累，為篩選優(yōu)質再生醫(yī)學產品創(chuàng)造了時間窗口，另一方面在確定安全的基礎上加快了審評，提升了本土企業(yè)的積極性和外資企業(yè)的吸引力．根據(jù)日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構數(shù)據(jù)， “有條件/期限上市許可”實施前 8 年，日本僅有2個細胞治療產品獲批，“有條件/期限上市許可”實施后，4 年內批準了6個細胞治療產品，其中有3個更是由諾華、安格斯、尼普羅等外資企業(yè)研制，靈活高效的產品上市監(jiān)管制度進一步促進了日本干細胞產業(yè)的發(fā)展。

(3) 細胞標準化制備程序完善，從源頭支撐產業(yè)健康持續(xù)發(fā)展

日本通過兩條途徑推進細胞標準化處理，從源頭把控風險：

一是制定完備的細胞標準化制備指導文件．根據(jù)三菱綜合綜合研究所統(tǒng)計數(shù)據(jù)，日本目前已發(fā)布細胞治療指導文件共 128 項，針對不同的疾病領域、細胞類型，聚焦細胞采集、細胞制備、質量評價、療效安全評估以及運輸和存儲標準等環(huán)節(jié)，推進細胞標準化制備。（這幾年中國也出了不少指導文件，但是通路沒通的情況下，感覺如同就如同水管堵了，而旁邊一群人在研究如何讓水管更漂亮些）

二是針對細胞流通展開鏈式監(jiān)管．日本厚生勞動省要求企業(yè)需獲取細胞制備許可證，方可生產并提供細胞制品．獲得許可證的企業(yè)，需為細胞制品流通負責，并就細胞加工次數(shù)、投訴狀況、細胞使用情況等情報信息定期向厚生勞動省跟蹤報告．根據(jù)厚生勞動省數(shù)據(jù)，目前日本共發(fā)放細胞制備許可證 2752 項，對象涵蓋醫(yī)療機構、研究機構和企業(yè)．日本針對細胞制備與提供開展鏈式跟蹤，進一步降低了干細胞風險，為產業(yè)持續(xù)發(fā)展奠定了基礎。（我們也認為針對細胞產品，一定要全鏈條管理，日本的細胞制備許可證確實是可以學習的部分，如果要走醫(yī)療技術一條路，中國似乎可以在中檢院等檢測報告的基礎上做細胞許可制，然后進行動態(tài)監(jiān)督，每批實行第三方機構檢測）

(4) 費用機制明確，企業(yè)和患者雙向受益

在企業(yè)端，日本允許醫(yī)療機構對患者收取費用，并允許企業(yè)在“有條件/期限上市”期間可針對產品收費，降低了醫(yī)療機構和企業(yè)的成本，提高了企業(yè)的積極性; 在患者端，日本將再生醫(yī)學產品納入了公共醫(yī)療保險，規(guī)定使用再生醫(yī)學產品進行治療的患者，只需負擔治療費用的 30%，在最大限度保障患者權益的基礎上，提升了產品的可及性．在費用機制方面，日本充分考慮了企業(yè)和患者的不同立場，較好地平衡了多方需求，使企業(yè)和患者成為雙向受益者。（對于干細胞實驗性治療，患者不是不愿意給錢，只要能得到且價格能承受，而某些人甚至某些部門，總是僵化地強調臨床試驗不能收取患者費用，不知道是何居心，反正最后臨床試驗也沒有了，企業(yè)也干不了了，醫(yī)院也干不了，患者也得不到了，零和博弈嗎？倒是監(jiān)管部門省心了，不出事就行，做啥事呢。）

04

我國制約因素分析

我國現(xiàn)行干細胞監(jiān)管制度以控制風險為主，尚未將制度設計延伸至產業(yè)培育，產業(yè)發(fā)展受困于臨床準入、政策框架、技術規(guī)范、轉化模式等因素，產業(yè)潛能難以釋放．

(1) 干細胞臨床研究主體門檻高，研究項目不分風險等級制約臨床開展

目前我國干細胞臨床研究主體備案要求較高，主體需為三級甲等醫(yī)院，符合7項資質條件．根據(jù)統(tǒng)計，2018 年我國三甲醫(yī)院占比僅為3.66%，符合干細胞臨床備案資質的醫(yī)院較少．而受益于先行先試政策的海南博鰲干細胞醫(yī)院，目前已放開三甲醫(yī)院門檻的限制，驗證了非三甲醫(yī)院開展臨床研究的切實可行性。此外，我國臨床研究項目監(jiān)管備案模式缺乏柔性，無論風險等級高低，均按照同等切割要求開展備案，如目前備案的項目，較低風險的自體來源和較高風險的異體來源干細胞，均采取相同的專家評審機制和要求，風險把控機制不夠完善，未來難以發(fā)展出質量和數(shù)量并駕齊驅的格局。（如果不分級，后期也無法進行下去，關于雙備案，不是三言兩語在這里說的清楚的）

(2) 干細胞產品按照藥品監(jiān)管審批，“亦步亦趨”限制了標志性成果產出

目前我國干細胞產品按照新藥審批流程申報，需完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗、在驗證安全有效的基礎上申報上市。

干細胞產品為個性化產品，驗證安全有效性需大量樣本，基于當前申報審批制度和大部分產品處于臨床試驗早期的現(xiàn)狀，臨床試驗周期將被迫拉長，預估我國需 5～7 年后才能出現(xiàn)第一批自主研發(fā)的干細胞產品，未來干細胞將出現(xiàn)較長時間“零成果”。（從第一個干細胞藥品IND到現(xiàn)在也有好幾年了，5-7年恐怕實現(xiàn)不了，一個三期都沒有 ）

(3) 干細胞制備標準體系缺乏，產業(yè)發(fā)展舉步維艱

當前我國針對細胞制備僅制定了《干細胞制劑質量控制及臨床研究指導原則》、《干細胞臨床研究管理辦法》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》等文件（近期又推出了細胞產品的GMP規(guī)定，但是看起來更像是給已上市的免疫細胞產品做的），規(guī)范文件較少，且未針對不同疾病類型、細胞類型作細項規(guī)范．標準體系的缺乏，導致細胞制品的應用風險和監(jiān)管難度增加，企業(yè)難以在臨床細胞制劑供應方面鋪展規(guī)模．目前我國企業(yè)成為臨床級細胞制劑供應方不超過60家，且企業(yè)只能就與特定協(xié)議機構開展合作，限制了企業(yè)規(guī)?；M入臨床研究，阻礙了細胞制備產業(yè)的擴張。

(4) 費用機制不明確，機構和患者雙向受益機制有待挖掘

在機構端，我國臨床研究機構苦于轉化路徑不明確，當前備案的100多家機構均僅限于開展無償形式的臨床研究，研究成果懸而未決止于中途居多．盡管 2019 年 3 月衛(wèi)健委首次針對體細胞治療轉化應用提出指導意見，為干細胞的轉化應用機制埋下伏筆，但具體實施遲遲未見下文，臨床研究轉化應用前路漫漫。在患者端，我國干細胞產品未納入醫(yī)保名錄，患者治療負擔重．雖然目前我國尚未有干細胞產品上市，但參考信達生物 PD-1單抗納入醫(yī)保后年費用從26.9萬元降至9.7萬元的事例，提前探索將干細胞產品納入醫(yī)保將大大提升產能，降低患者的經濟負擔。（干細胞雙備案路徑在沒有應用轉化的通路下就是一個畸形兒，根本無法推進行業(yè)發(fā)展，大家不可能靠著猜想來過日子）

05

我國干細胞行業(yè)發(fā)展建議

相比于國外已上市的十余種干細胞產品和快速發(fā)展的產業(yè)化道路，我國干細胞產業(yè)亟需奮力追趕，如何改革干細胞監(jiān)管制度，推進干細胞產業(yè)持續(xù)健康發(fā)展，已成為我國干細胞發(fā)展迫切需解決的問題。

最后作者提出了幾點建議，簡單來說6個字：

分級

針對我國干細胞發(fā)展制約因素，建議臨床研究放寬主體限制，建立分級監(jiān)管制度，放開干細胞臨床研究責任主體需為三甲醫(yī)院的要求，對符合開展干細胞臨床研究條件的機構或企業(yè)予以備案。同時，對臨床研究項目建立分級監(jiān)管制度，其中，相較于中低風險項目，高風險項目應建立額外的審批程序，進行多重審批和咨詢，以降低風險發(fā)生概率。

試點

建議在國內合適區(qū)域小范圍試點干細胞產品“有條件/期限許可”上市。在特點小范圍試點區(qū)域，對于驗證安全且推測具有有效性的干細胞產品，允許“有條件/期限許可上市”，并根據(jù) 7 年內的療效數(shù)據(jù)獲得全國范圍內上市申請．建議建立細胞標準化制備和應用監(jiān)管鏈，建立細胞標準化制備指導體系，打通細胞制備和應用監(jiān)管鏈，對符合細胞標準化制備要求的機構或企業(yè)頒發(fā)證書，推進細胞標準化進程。同時要求細胞制備企業(yè)應和使用機構建立聯(lián)動溝通機制，形成細胞加工、治療人數(shù)、治愈狀況、安全與科學性等情況聯(lián)通監(jiān)管鏈。

收費

建議試行干細胞治療項目收費并將產品納入醫(yī)保．建立健全的補償機制和透明的信息披露制度，允許開展干細胞臨床項目轉化應用的機構收費，試行將“有條件/期限許可”上市干產品納入醫(yī)保，提高產品可及性的同時，提升產品的市場競爭力。

綜上，我們認為以上三點建議，都是基于全球先進地區(qū)經驗，干細胞技術和產品自身特點以及干細胞的可及性問題綜合提出，在我國，我們之前的文章已經寫到TJ的發(fā)展已經十分明確了按此思路進行實踐摸索，其他地方還在反復，譬如SZ的細胞產業(yè)促進條例，其初稿列入了細胞分級制度，終稿又取消，也有的地方干脆悄悄干，不發(fā)文不批準不禁止，譬如BA。

參考文獻：略