免疫治療時代 ，探索用于癌癥治療的NK細(xì)胞策略

2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，從全國682個癌癥監(jiān)測點中遴選487個高質(zhì)量監(jiān)測點，覆蓋人口達(dá)3.8億，詳盡闡述了2016年中國癌癥疾病負(fù)擔(dān)情況。2022年中美兩國癌癥數(shù)據(jù)：中國新發(fā)癌癥人數(shù)為美國2倍，死亡人數(shù)為5倍。

中國作為全球發(fā)展中最大國家，隨著經(jīng)濟飛速發(fā)展，人們不良生活習(xí)慣和環(huán)境污染等因素使得惡性腫瘤發(fā)病率與衰亡率均逐年上升，腫瘤已成為威脅國人生命健康首要要素，使得讓腫瘤干預(yù)問題面臨嚴(yán)峻考驗。

目前傳統(tǒng)干預(yù)腫瘤方法包括手術(shù)、放療和化療三種，但效果均不盡人意，且對人體會產(chǎn)生不同程度副反應(yīng)。

近年來，隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，免疫療法可以說開創(chuàng)了腫瘤治療新紀(jì)元。這種“新型”抗癌方式，也讓科學(xué)家們爭相投入探索更具潛力的免疫細(xì)胞治療中，為癌癥免疫治療提供更多可選擇的策略。

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）就是其中的一種。它的抗癌廣譜性受到了一眾科學(xué)家的追捧，而NK細(xì)胞也同樣不負(fù)眾望，顯示出良好的腫瘤殺傷效果，基于NK細(xì)胞的多種抗癌策略也得到了進(jìn)一步開發(fā)。

近日，學(xué)者在《International Journal of Molecular Sciences》發(fā)表了綜述，進(jìn)一步總結(jié)了癌癥免疫治療和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）這一領(lǐng)域的發(fā)展概況，幫助人們了解這一種細(xì)胞在癌癥治療領(lǐng)域的潛力與應(yīng)用。

NK細(xì)胞，也稱自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell），來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化、發(fā)育依賴于骨髓及胸腺微環(huán)境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結(jié)。

NK細(xì)胞對幾乎所有常見的癌細(xì)胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；對多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣具有殺傷作用，被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌衛(wèi)士。

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）攻擊癌細(xì)胞

在20年前治療晚期白血病患者過程中，NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法已成為一種安全有效的療法。隨著時間的推移、醫(yī)學(xué)研究的深入、醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)NK細(xì)胞的抗癌研究呈指數(shù)增長，成為免疫療法創(chuàng)新的主要領(lǐng)域。

NK細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷作用具有直接、靈敏、反應(yīng)速度快等特點?？煞翘禺愋灾苯託[瘤細(xì)胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原參與，也不需要抗體參與，且無MHC限制。

除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調(diào)節(jié)功能，與機體其他多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)機體的免疫狀態(tài)和免疫功能。

臨床研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞過繼免疫治療惡性腫瘤具有良好的應(yīng)用前景，對多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤均有一定效果。

NK細(xì)胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線。

除了直接誘導(dǎo)細(xì)胞毒性外，NK細(xì)胞還通過產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子（包括IFNγ和TNF）對轉(zhuǎn)化細(xì)胞作出反應(yīng)。這些多效性蛋白質(zhì)除了能夠增強細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)外，對癌細(xì)胞具有強大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

NK細(xì)胞療法主要有兩種形式：一種是在體內(nèi)利用患者自身的NK細(xì)胞，通過注射抗體或施用檢查點抑制劑來對抗腫瘤；另一種是過繼轉(zhuǎn)移，即在體外擴增和激活同種異體來源的NK細(xì)胞，然后輸注回患者體內(nèi)。

1.免疫細(xì)胞治療是繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種治療方法。NK細(xì)胞治療配合放化療，可以有效清除手術(shù)不能完全切除的腫瘤細(xì)胞;

2.NK細(xì)胞治療聯(lián)合放化療，可以提高放化療的療效，降低副作用;

3.對于不適合做手術(shù)或者放化療的晚期癌癥患者，NK細(xì)胞治療是其較好的選擇;

4.術(shù)后定期采用NK細(xì)胞治療，可以預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;

5.減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質(zhì)量，延長患者的生命周期;

6.亞健康人群，采用NK細(xì)胞治療可以降低患癌風(fēng)險。

與傳統(tǒng)治療方式相比較，NK細(xì)胞免疫療法側(cè)重利用人體自身的免疫機制，對復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出突破性療效。

近年來，已經(jīng)有許多癌癥的治療研究采用了NK細(xì)胞。截至2020年6月，NK細(xì)胞治療的臨床研究761項，主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。涵蓋了急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。

同時，NK細(xì)胞療法也開始成為資本市場競爭的新焦點。例如，全球制藥巨頭企業(yè)賽諾菲斥資3.08億歐元加入了NK細(xì)胞療法賽道，收購了開發(fā)NK細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司Kiadis。

20年前，NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法就被認(rèn)為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法。近年來，以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療領(lǐng)域呈指數(shù)級增長，目前已成為免疫治療創(chuàng)新的主要領(lǐng)域。

正常人每天會新陳代謝數(shù)千萬個細(xì)胞，健康人的NK細(xì)胞免疫功能足夠強大，可以及時清理癌變的細(xì)胞。

但對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細(xì)胞在骨髓內(nèi)的分化、成熟；另一方面，因為癌細(xì)胞的侵害，身體中殘存的NK細(xì)胞戰(zhàn)斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細(xì)胞的情況。

所以，健康時的NK細(xì)胞比得病時的細(xì)胞活性更強、殺傷力更勝一籌。

個體從接觸危險因素到體內(nèi)出現(xiàn)癌變需要5-20年的時間，在這個期間NK細(xì)胞與體內(nèi)的癌細(xì)胞“此消彼長”，不斷“博弈”，發(fā)生著對抗。NK細(xì)胞隨著時間推移活性、殺傷力和數(shù)量會受到癌癥的影響不斷下降，癌癥中、晚期患者的NK細(xì)胞往往已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的受損，無法消滅腫瘤細(xì)胞，造成癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

對作為守衛(wèi)機體健康的NK免疫細(xì)胞功能的不斷深入研究，也為治療癌癥提供了一個契機——通過細(xì)胞工程的方法恢復(fù)或者重建NK細(xì)胞抗腫瘤的能力，提高NK細(xì)胞對腫瘤免疫治療的效果；或通過體外擴增、激活并儲存健康時的NK細(xì)胞，一旦腫瘤發(fā)生就可以利用健康的NK細(xì)胞來提高腫瘤的治愈率、減少患者的死亡率。未來，隨著在多個腫瘤領(lǐng)域的研究滲透，NK細(xì)胞有望給更多的患者帶來新的選擇。