NK細(xì)胞療法如何對抗病毒?!

新型冠狀病毒肺炎在各地快速蔓延，對人體最大的危害是病毒感染會過度激活人體免疫系統(tǒng)，引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”，導(dǎo)致肺部出現(xiàn)炎性組織損傷，肺部的氣體交換功能受損，危重病人甚至因為呼吸衰竭而死。同時也有很多病人因為免疫力下降，導(dǎo)致并發(fā)癥，多器官衰竭而亡。

目前無特效藥可治愈新冠病毒肺炎，在多方開發(fā)新藥、新疫苗或臨床試驗老藥新用的同時，開展NK細(xì)胞治療提升患者免疫力是目前極為可行的治療和預(yù)防策略。

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• 美國Celularity和Sorrento Therapeutics制藥公司：“應(yīng)用CYNK-001治療和預(yù)防新型冠狀病毒的臨床試驗”；CYNK-001是一種臍帶血來源的NK細(xì)胞產(chǎn)品，目前正進行臨床試驗NK細(xì)胞異體移植治療急性骨髓性白血病與多發(fā)性骨髓瘤。

• 河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院朱武凌教授: “臍帶血NK細(xì)胞治療冠狀病毒感染重癥患者的臨床研究（201100311100）”；針對應(yīng)急救治新型冠狀病毒感染發(fā)病的患者和高危人群感染開展臨床研究。

• 廣東省臍帶血造血干細(xì)胞庫: “臍血NK細(xì)胞聯(lián)合臍血間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床研究 (ChiCTR2000029817) ”；評估聯(lián)合臍血分離出的NK細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎的安全性與有效性。

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自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)，是除T細(xì)胞、B細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，屬于我們?nèi)梭w免疫第一道防線；不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，甚至參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

NK細(xì)胞有助于對病毒的早期免疫反應(yīng)；不遞呈抗原，但通過促炎細(xì)胞因子受體和生殖系編碼激活受體感知環(huán)境中的危險/病原體信號。在與同源病毒配體結(jié)合后，這些受體參與了特定NK細(xì)胞亞群的特異性激活和群體擴張，部分地也再現(xiàn)了適應(yīng)性淋巴細(xì)胞的某些特征。NK細(xì)胞的活化狀態(tài)，執(zhí)行細(xì)胞的脫粒、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞殺傷功能均是抑制信號和活化信號綜合的結(jié)果。

NK細(xì)胞：殺傷細(xì)胞活化受體（KAR）和殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR）

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在病毒感染期間，NK細(xì)胞使用各種策略來感知炎癥信號。

a. 細(xì)胞因子IFN-α、IL-12、IL-15和IL-182在感染后早期大量表現(xiàn)，同時經(jīng)由促炎細(xì)胞因子受體激活NK細(xì)胞與促使IFN-γ持續(xù)表現(xiàn)，介導(dǎo)抗病毒保護作用。

b. NK 細(xì)胞的一重要特性 “抗體依賴性細(xì)胞毒性 （antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）” ：經(jīng)由受體FcγRIII（CD16）結(jié)合被抗體包被的靶細(xì)胞(病毒感染細(xì)胞)，從而激活NK細(xì)胞毒殺被感染細(xì)胞。通過這種識別模式，NK細(xì)胞對幾乎所有病毒感染細(xì)胞都具有特異性。研究報告也指出特異性NK細(xì)胞亞群對流感病毒、單純皰疹病毒1型(HSV-1) 和巨大病毒(CMV) 起到抗體依賴性細(xì)胞毒殺作用。

c. 當(dāng)機體感染病毒時，NK細(xì)胞表達(dá)多種激活受體，如NKG2D、DNAM-1、NKp46和NKp3024。當(dāng)NK細(xì)胞激活受體NKG2D的表達(dá)開始上調(diào)，可廣泛監(jiān)測應(yīng)激細(xì)胞，使得NK細(xì)胞能夠?qū)ｉT清除有害或不健康的宿主細(xì)胞。

d. 通過識別病毒顆粒片段或與病毒配體結(jié)合，激活特異性NK細(xì)胞受體，如KIRs與 NKG2C。如丙型肝炎病毒（HCV）NS3螺旋酶勝肽片段可激活NK細(xì)胞KIR2DS2受體。

NK細(xì)胞辨認(rèn)病毒感染模式

Adapted from Natural killer cell specificity for viral infections. Hammer Q et al. Nat Immunol. (2018)

NK細(xì)胞作為重要的抗病毒細(xì)胞，之前研究表明NK細(xì)胞參與CMV、HSV、HCV、HIV病毒感染的免疫反應(yīng)，甚至近期對人體危害大的SARS、ZIKA、登革熱病毒都可發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞起到抗病毒作用。利用NK細(xì)胞免疫療法可在免疫防御和免疫監(jiān)控下，識別被感染的細(xì)胞，能快速分泌顆粒酶和穿孔素裂解細(xì)胞，并分泌促進炎癥因子引起更廣發(fā)的免疫應(yīng)答，幫助患者改善機體平衡，達(dá)到快速有效抗病毒的效果。

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以往臍帶血被當(dāng)做醫(yī)療廢棄物；自1988年法國施行第一例臍血造血干細(xì)胞移植后，臍帶血逐漸成為以造血干細(xì)胞進行骨髓重建的來源之一。此外，也可自臍帶血分離單個核細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞與NK細(xì)胞應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)與免疫治療中。

在不同NK細(xì)胞來源中，臍帶血使用安全、便利。即使長期冷凍保存也不會影響分離出的NK細(xì)胞擴增能力與免疫功能。且臍帶血來源的NK細(xì)胞更加年輕，增殖能力更強，靶向殺傷癌細(xì)胞的效率也更高，收集和冷凍保存更加便捷。目前有多項臨床研究與試驗正進行中，如加拿大McMaster University用于乳腺癌治療，美國UCSF用于多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗。美國MD Anderson癌癥中心甚至利用臍帶血開展CAR-NK臨床研究。NK細(xì)胞用途強大，治療前景可期。

原文標(biāo)題：NK細(xì)胞療法如何抗病毒?!