干細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的8個(gè)臨床應(yīng)用案例

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要以T、B淋巴細(xì)胞高度活化，大量自身抗體產(chǎn)生為特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)包括蝶形紅斑，皮損，關(guān)節(jié)痛，心臟、胸膜及造血系統(tǒng)損害，腎臟損害，呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等。流行病學(xué)研究表明，亞洲患病率比歐洲人群高出2-3倍，發(fā)病率在40-250/10萬人。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因至今尚未肯定，但大量研究顯示其發(fā)病原因與遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常和一些環(huán)境因素有關(guān)。

其重要發(fā)病機(jī)制之一是B細(xì)胞的“叛變”，將自身組成成分識(shí)別為“危險(xiǎn)物質(zhì)”，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對(duì)自身組織的抗體。造成多器官損害，容易并發(fā)狼瘡腎炎、骨質(zhì)疏松、缺血性壞死、腫瘤和感染等。

當(dāng)前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的手段包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥及中成藥物等，雖然能使多數(shù)患者病情得到控制，但往往存在感染，血液毒性、骨質(zhì)疏松等多種不良反應(yīng)。仍有部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者效果不佳，出現(xiàn)了難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者的病情持續(xù)不緩解甚至惡化。因此，需要尋找更有效且低毒性的新治療方法。

干細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制

近年來，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下對(duì)受損組織進(jìn)行修復(fù)，尤其對(duì)一些糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等藥物治療抵抗的頑固性患者，不失為一種十分具有前景的治療方法，幫助緩解或消除臨床癥狀，減輕患者痛苦，改善生活質(zhì)量。

因干細(xì)胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)，可作為理想的“種子”細(xì)胞用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓(xùn)導(dǎo)員”的作用，可對(duì)患者失衡的各種免疫細(xì)胞進(jìn)行“調(diào)教”，讓其不再對(duì)自己的組織進(jìn)行攻擊。

首先，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多種活性淋巴細(xì)胞（包括T、B、NK和DC細(xì)胞）有免疫調(diào)節(jié)作用，通過細(xì)胞間的相互作用及產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制各種淋巴細(xì)胞的增殖及其免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮免疫重建的功能。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有良好的歸巢效應(yīng)、多向分化潛能和旁分泌效應(yīng)，可以使其更多的富集在病灶處形成新生細(xì)胞的同時(shí)，調(diào)節(jié)病灶處的炎癥反應(yīng)。因此在狼瘡腎炎治療領(lǐng)域比傳統(tǒng)藥物療法更具優(yōu)勢(shì)。

干細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的臨床應(yīng)用案例

案例一：2019年，《Stemcellsinternational》發(fā)布了一篇文章，主要探討了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床療效的預(yù)后因素：低疾病活動(dòng)度（LDA）和臨床緩解率（CR）。

文獻(xiàn)講述69名SLEDAI評(píng)分≥8分的中國患者在接受1-2次的干細(xì)胞移植的一年中，SLEDAI評(píng)分隨時(shí)間顯著改善，40例（58％）患者達(dá)到低疾病活動(dòng)（LDA），其中34例維持12個(gè)月LDA，16例（23.2％）患者達(dá)到臨床緩解（CR），14例維持臨床緩解率（CR）在12個(gè)月。

案例二：來自 4 個(gè)臨床中心的 40 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均輸注間充質(zhì)干細(xì)胞2 次，隨訪 12 個(gè)月后總生存率為 92.5%，13 例患者達(dá)到主要臨床反應(yīng)，11 例患者達(dá)到部分臨床反應(yīng)。所有患者耐受良好，無移植相關(guān)不良事件發(fā)生。

案例三：南京鼓樓醫(yī)院后期曾針對(duì)在通過間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡后的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪，共81例患者，其中女性患者76例，年齡12~62歲，平均年齡32.3歲[5]。

結(jié)果表明，移植間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡安全，同時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)評(píng)分、血清白蛋白、補(bǔ)體C3等相應(yīng)指標(biāo)也在隨訪中發(fā)現(xiàn)有了一定的改善。在5年的隨訪中，27%的患者(22/81)臨床癥狀完全緩解，另有7%(6/81)處于部分臨床緩解期，5年疾病緩解率為34%(28/81)。

案例四：鄧等人對(duì) 18 名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床研究，總輸注劑量為2×108臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。結(jié)果表明腎功能改善和蛋白尿減少，而血清白蛋白升高。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的其他指標(biāo)也有所改善。這些包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI)、不列顛群島狼瘡評(píng)估組 (BILAG)、抗雙鏈 DNA 抗體 (dsDNA) 抗體和抗核抗體 (ANA) 滴度以及血清補(bǔ)體 C3 和 C4 濃度。研究期間還報(bào)告了四種主要不良反應(yīng)。不幸的是，當(dāng)很明顯該研究不太可能對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生積極的治療效果時(shí)，該研究被放棄了。

案例五：李等人研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善難治性血細(xì)胞減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血液學(xué)異常和臨床緩解，這可能與 Treg 升高和 Th17 降低有關(guān)。

還宣布可溶性人白細(xì)胞抗原-G (sHLA-G)，一種非經(jīng)典的 HLA I 類分子，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清中隨著臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后 Tregs 的增加而顯著上調(diào)。MSCs可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，MSCs 的另一個(gè)重要免疫調(diào)節(jié)作用與誘導(dǎo) HLA-G5 分子分泌的 IL-10 有關(guān)。

案例六：王等人還進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括 40 名活動(dòng)性和難治性臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞患者。他們的觀察顯示 SLEDAI 和 BILAG 評(píng)分以及蛋白尿、血清肌酐和尿素氮顯著下降。此外，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后白蛋白和補(bǔ)體的血清濃度增加。沒有顯示出與給藥相關(guān)的不良事件，所有參與者都很好地耐受了干預(yù)。然而，7 名患者在干預(yù) 6 個(gè)月后復(fù)發(fā)，表明需要進(jìn)行第二次治療以避免復(fù)發(fā)。

案例七：同樣，孫等人說明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的注射劑量與其療效直接相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植改善了疾病活動(dòng)、血清學(xué)變化和促炎細(xì)胞因子的穩(wěn)定性。在另一項(xiàng)研究中，作者表明，同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過釋放高水平的吲哚胺 2, 3-雙加氧酶 (IDO) 來抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的 T 細(xì)胞增殖，從而介導(dǎo)免疫抑制。

案例八：此外，Wang 等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究。2016年評(píng)估同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的安全性。9 名患者在第 0 天和第 7 天接受靜脈給藥，并在 6 年內(nèi)隨訪。這些患者沒有出現(xiàn)心慌、頭痛、惡心或嘔吐等不良反應(yīng)。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，已納入2022專家共識(shí)

截止2022年5月10日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療紅斑狼瘡的臨床研究項(xiàng)目有30項(xiàng)。

眾多臨床研究表明，干細(xì)胞療法可有效緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床癥狀，控制和減輕患者自身免疫反應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量和生存率，為患者帶來了新的選擇。

2020年6月，間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國家藥品審評(píng)中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

2022年1月，《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志刊登了《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》。專家共識(shí)明確表示，多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。