干細(xì)胞療法在治療多發(fā)性硬化癥的9個(gè)臨床應(yīng)用案例

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的慢性自身免疫性炎癥性疾病。然而，MS的確切病理生理學(xué)仍不清楚。主要同意由自身反應(yīng)性或交叉反應(yīng)性抗原刺激的自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞導(dǎo)致 CNS 的脫髓鞘和進(jìn)行性神經(jīng)變性。盡管藥物等可用療法有助于減少這些患者的 MS 發(fā)展或減少殘疾，但它們會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用并且不會(huì)逆轉(zhuǎn) MS 的表現(xiàn)。

在過(guò)去的幾十年中，干細(xì)胞療法已向臨床進(jìn)一步發(fā)展，以治療受損的組織和各種退行性疾病，尤其是那些影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種最具臨床治療潛能的干細(xì)胞，可以分化為神經(jīng)細(xì)胞，以修復(fù)損傷；具有免疫調(diào)節(jié)功能，減少免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的攻擊，減少神經(jīng)中樞白細(xì)胞浸潤(rùn)，在治療多發(fā)性硬化癥方面顯示了良好的治療效果，改善MS患者病情。

案例一：2020年報(bào)道了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用鞘內(nèi)（IT）和靜脈內(nèi)（IV）輸注自體BM-MSCs（1×106 /kg）治療48例進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥。參與者根據(jù)注射方法（IT 或 IV）分為三組，接受單次輸注BM-MSCs或假注射。他們的發(fā)現(xiàn)在所有預(yù)定義的主要終點(diǎn)均顯示出積極的結(jié)果（擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表（EDSS）和磁共振成像（MRI））。沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，他們透露，在疾病的幾個(gè)參數(shù)中，IT 管理比IV更有效。盡管如此，仍有必要進(jìn)行更大規(guī)模的 III 期研究來(lái)證實(shí)這些觀察結(jié)果。

案例二：此外，在 Riordan 等人的一項(xiàng)研究中，20名多發(fā)性硬化癥患者靜脈注射了UC-MSCs。作者指出干細(xì)胞移植顯著改善了多發(fā)性硬化癥癥狀。此外，EDSS 評(píng)分以及膀胱、腸道、性功能障礙和生活質(zhì)量都得到了改善。此外，大腦和頸脊髓的MRI掃描顯示非活動(dòng)性病變，并且在干預(yù)期間或之后未報(bào)告任何嚴(yán)重的不良事件。然而，頭痛或疲勞被認(rèn)為可能與干預(yù)有關(guān)。

案例三：在 Harris 等人的 I 期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中。20 名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者每12周鞘內(nèi)注射自體BM-MSC-神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPs)，共注射 3 劑（每劑 1 × 107個(gè)細(xì)胞）。他們的觀察表明，鞘內(nèi) MSC-NPs 干預(yù)是安全且耐受性良好的。此外，結(jié)果表明，鞘內(nèi) MSC-NP 給藥后 EDSS、肌肉力量和膀胱功能分別得到改善。未觀察到與鞘內(nèi) MSC-NP 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或住院治療。作者還假設(shè)需要進(jìn)行更大規(guī)模的 II 期安慰劑對(duì)照研究，以確定鞘內(nèi) MSC-NP 干預(yù)對(duì)多發(fā)性硬化癥患者的療效。

案例四：在哈里斯等人進(jìn)行的另一項(xiàng)長(zhǎng)期 I 期臨床研究中。20 名進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者入組。2014-2016年患者接受了3次自體MSC-NPs的IT注射，平均劑量為9.4×10 6 個(gè)細(xì)胞（目標(biāo)劑量為1.0×10 7細(xì)胞）。結(jié)果顯示 EDSS 和定時(shí) 25 英尺步行 (T25FW) 有所改善。此外，腦脊液研究顯示干預(yù)后 C-C 基序趨化因子配體 2 (CCL2) 下降，IL-8、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 和 CXC 基序趨化因子配體 12 (CXCL12) 升高。沒(méi)有與 IT-MSC-NP 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。然而，這項(xiàng)研究的參與者人數(shù)很少，并且沒(méi)有設(shè)盲組和安慰劑組進(jìn)行比較。同樣，Connick 及其同事代表了多發(fā)性硬化癥患者在 MSC 治療后的改善。

案例五：在康尼克等人的另一項(xiàng)研究中。干細(xì)胞移植改善了進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的患者。單劑量 1.6 × 10 6每公斤自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被靜脈注射到患者體內(nèi)。他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示 EDSS、最小分辨率角對(duì)數(shù) (logMAR) 視力和低對(duì)比度視力均有提高。他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)色覺(jué)、視野、黃斑體積、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度或視神經(jīng)磁化轉(zhuǎn)移率有任何顯著影響?？傊?，這種干預(yù)的結(jié)果顯示了它們對(duì)多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)保護(hù)作用。

案例六：在Karussis等人的一項(xiàng)研究中，15名多發(fā)性硬化癥患者鞘內(nèi)接受了 2.5 × 10 6細(xì)胞自體 BM-MSCs，還有 5 名患者接受了 BM-MSCs 靜脈輸注（2.5 × 10 6細(xì)胞）。EDSS分析代表了 MSC 治療的積極結(jié)果。隨訪期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。免疫學(xué)分析顯示 Tregs 增加，淋巴細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的增殖反應(yīng)減少，Th 細(xì)胞數(shù)量也有類似的減少。有趣的是，MRI 的定量分析顯示 MSC 從輸注部位擴(kuò)散到CNS的心室。

案例七：費(fèi)爾南德斯等人。報(bào)告了一項(xiàng)三盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究涉及30名MS患者，他們分為兩組。第1組注射低劑量（1×10 6細(xì)胞/kg），第2組接受高劑量（4×10 6細(xì)胞/kg）自體AD-MSCs并隨訪1年。這種治療的證據(jù)顯示療效的趨勢(shì)尚無(wú)定論。MSC 治療中只有一個(gè)主要的不良影響。

案例八：此外，在I/IIa期臨床試驗(yàn)中，10名MS 患者首次通過(guò)鞘內(nèi)途徑注射自體 BM-MSCs 條件培養(yǎng)基 (MSC-CM)。結(jié)果顯示，在所有分析中，總體呈增強(qiáng)趨勢(shì)，但病灶體積明顯增加。研究期間沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，他們證明了基線白質(zhì)病變數(shù)量減少與MSC-CM含量中較高的 IL-6、IL-8和VEGF之間存在關(guān)聯(lián)。

案例九：Lublin及其同事進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑臨床研究應(yīng)用胎盤(pán)間充質(zhì)樣細(xì)胞治療16名患有復(fù)發(fā)-緩解或進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的患者。兩組參加了這項(xiàng)試驗(yàn)，他們接受了這些細(xì)胞的低劑量（15×10細(xì)胞）和高劑量（6×108細(xì)胞）注射。根據(jù)結(jié)果，在這些患者中證明了這種療法的安全性和可行性。然而，其中一名患者的類過(guò)敏反應(yīng)被視為1級(jí)副作用。

未來(lái)展望

越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)表明，干細(xì)胞治療能夠緩解多發(fā)性硬化癥患者的痛苦。間充質(zhì)干細(xì)胞強(qiáng)大的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)功能，在多發(fā)性硬化治療中可取得較好的療效。相信越來(lái)越多的患者會(huì)在干細(xì)胞幫助下重獲新生。