干細(xì)胞療法在腎移植后增強(qiáng)腎功能的兩大作用機(jī)制及臨床研究

患有慢性腎病和終末期腎病 (ESRD) 的患者人數(shù)每年都在增加。腎移植是一種有效的長期治療ESRD的方法，但伴隨著移植后排斥反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。隨著組織類型匹配的改進(jìn)和新免疫抑制劑的使用，急性腎移植后排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)已大大降低，但對移植物長期存活的危害仍未改變。

當(dāng)前免疫抑制藥物的副作用，如腎毒性、機(jī)會性感染和致瘤潛力，會影響長期移植結(jié)果。因此，非常需要具有很少副作用同時(shí)保持療效的新型免疫抑制療法。

近年來，關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的特性和潛在用途的持續(xù)研究和后續(xù)發(fā)現(xiàn)引起了人們的極大興趣和期望。間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性，包括多向分化、歸巢潛能、旁分泌效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，為腎移植的應(yīng)用開辟了新的視野。

間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性成為增強(qiáng)腎移植后腎功能的主要機(jī)制

MSCs潛在的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制已被廣泛認(rèn)可，其有效性也已通過早期臨床試驗(yàn)在治療移植物抗宿主病 (GVHD) 中得到證實(shí)。由此可以推測，MSCs在腎移植中的應(yīng)用不僅可以減少所需免疫抑制藥物的用量，還可以增強(qiáng)患者的腎功能，提高患者的長期生存率。

1、干細(xì)胞移植后，間充質(zhì)干細(xì)胞可以優(yōu)先遷移到炎癥、損傷和腫瘤部位。MSCs的這種“歸巢能力”可用于藥物或基因載體應(yīng)用，用于疾病的靶向治療或腫瘤細(xì)胞的殺傷。在腎缺血再灌注損傷的情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞向腎組織移動，修復(fù)缺血性腎小管損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌和內(nèi)分泌分泌各種細(xì)胞因子，抑制受損腎組織的凋亡和纖維化，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成，刺激腎組織再生，而不是直接分化為腎小管上皮細(xì)胞。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌生物活性分子和細(xì)胞間接觸發(fā)揮免疫抑制作用（圖1）。它們可以抑制巨噬細(xì)胞的活化，釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌。通過分泌可溶性抗原IL-6和前列腺素E2，MSCs抑制單核細(xì)胞分化成樹突狀細(xì)胞，并干擾樹突狀細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟。此外，MSCs可以減少自然殺傷細(xì)胞中 IFN-γ 的分泌并改變其表型，通過激活Toll樣受體 (TLR)4 來抑制其增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞殺傷作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞的活化和T細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化和分化，抑制自然殺傷( NK )細(xì)胞的增殖。它們抑制單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞 ( DC ) 并增強(qiáng)CD+Cd25+FoxP3+T調(diào)節(jié) ( Treg ) 細(xì)胞的細(xì)胞功能。它們分泌抑制因子或與各類免疫細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞間接觸，發(fā)揮免疫抑制作用，治療多種免疫系統(tǒng)疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞在腎移植中臨床試驗(yàn)

由于MSCs可以發(fā)揮抗缺血再灌注損傷和抗移植后排斥功能，這些細(xì)胞在腎移植中特別受關(guān)注。臨床前，MSC治療對腎功能和移植物存活有積極影響。自2004年MSCs首次成功臨床應(yīng)用以來，截至2022年6月24號MSC治療應(yīng)用的研究已經(jīng)擴(kuò)大到現(xiàn)在有483項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn) ( http://clinicaltrials.gov/ )。

然而，僅注冊了的就有83項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腎病的臨床試驗(yàn)（表1）。盡管數(shù)量有限，但很有可能將MSC從工作臺轉(zhuǎn)移到床邊用于腎移植。

Reinders等人已經(jīng)證明，自體骨髓來源的MSC (BM-MSC) 和維持性免疫抑制劑的聯(lián)合治療可在MSC輸注后長達(dá)24周內(nèi)緩解急性排斥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮。

其他研究結(jié)果表明，與維持性免疫抑制劑一起注射的自體MSC在移植后1年導(dǎo)致更穩(wěn)定的移植物功能。彭等人描述了在同種異體MSC應(yīng)用后，他克莫司劑量顯著減少，同時(shí)腎功能穩(wěn)定。

作物等人表明MSCs可以抑制T細(xì)胞的增殖并減少移植物炎癥，表明MSCs給藥可以成為臨床器官移植中很有前途的細(xì)胞療法。

瓦尼卡等人提供的證據(jù)表明，脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSCs) 聯(lián)合造血干細(xì)胞移植比單獨(dú)移植更有效。

Trivedi 等人的研究結(jié)果已經(jīng)表明，移植前ADMSCs與造血干細(xì)胞相結(jié)合，最大限度地減少了免疫抑制劑在腎移植中的整體應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法在腎移植的問題

盡管MSC在大多數(shù)臨床前和臨床數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出巨大潛力，但仍有許多問題有待解決。此外，MSCs的最佳來源、MSCs給藥的最佳時(shí)間窗、劑量、途徑和頻率、移植后安全性和長期預(yù)后仍未確定。

結(jié)論：自1954年首次取得長期成功以來，腎移植已成為ESRD患者的最佳治療方法。移植后患者服用的免疫抑制藥物會增加機(jī)會性感染和器官毒性的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響患者的生活質(zhì)量和移植物存活率。間充質(zhì)干細(xì)胞最近已成為GVHD和腎移植的細(xì)胞療法的重要候選者，以及許多其他臨床領(lǐng)域。

四個(gè)主要特征決定了間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用：

1、歸巢到受損組織和炎癥部位；

2、分化成各種細(xì)胞類型和組織；

3、 生物活性分子的分泌；

4、通過其免疫抑制和抗炎特性進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

MSC治療的療效取決于促炎和抗炎細(xì)胞因子的相對量，并且用促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ）預(yù)處理可提高基于MSC的治療的療效。

大量臨床前試驗(yàn)表明，MSCs可有效改善腎移植后的預(yù)后，盡管如此，我們預(yù)計(jì)間充質(zhì)干細(xì)胞將對人類腎移植的成功做出重大貢獻(xiàn)，而需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床效果。