干細(xì)胞治療自身免疫性疾病，全球已超3500例

前言：免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，自身耐受的喪失是自身免疫性疾病發(fā)病基礎(chǔ)。重建免疫穩(wěn)態(tài)可以治療自身免疫性疾病，其中細(xì)胞治療是一條重要途徑。歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)（EBMT）記錄超過(guò)3500例自身免疫性疾病疾病細(xì)胞治療臨床，是目前此類(lèi)研究最大的數(shù)據(jù)庫(kù)，分析這些數(shù)據(jù)，有助于我們選擇合適的研究和開(kāi)發(fā)方向。

01

疾病分布

統(tǒng)計(jì)時(shí)間為1994年至2021年，總計(jì)3502例臨床。

排在第一位的是多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病，總計(jì)1875例，占53.5%。

這個(gè)比例與多發(fā)性硬化癥全球發(fā)病率相關(guān)，北美和歐洲發(fā)病率高，超過(guò)100/10萬(wàn)。

國(guó)內(nèi)發(fā)病率低，2020年天壇醫(yī)院在The Lancet Regional Health - Western Pacific發(fā)表了國(guó)內(nèi)多發(fā)性硬化癥發(fā)病率數(shù)據(jù)：兒童0.055/10萬(wàn)，成人0.288/10萬(wàn)。所以相應(yīng)中國(guó)注冊(cè)的細(xì)胞治療MS的臨床數(shù)量也比較少，只有幾十例，如下圖

第二位是系統(tǒng)性硬化病（systemic sclerosis，SSc），臨床上以局限或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的，可影響心、肺、腎和消化道等器官的結(jié)締組織疾病。

克羅恩?。?15例）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（169例）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（112例)則排在3-5位。

02

時(shí)間分布

第一個(gè)高峰期是1999年，第二個(gè)高峰期是2015-2019年，最近兩年下降明顯，可能是受新冠流行的影響。

03

自身免疫性疾病細(xì)胞治療

目前用于自身免疫性疾病治療主要包含3類(lèi)細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞。

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞

當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞處于促炎細(xì)胞因子（ IL-1β, TNF-α, 和IFN-γ）的環(huán)境中時(shí)，會(huì)增強(qiáng)免疫抑制活性，分泌抑制性因子（TGF-β，PGE2、IDO等）或者通過(guò)細(xì)胞間接觸抑制效應(yīng)細(xì)胞，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?？梢詤⒖贾拔恼拢?/span>

現(xiàn)在使用較多的是臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells，UC-MSCs）和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）。

商業(yè)化較好的是比利時(shí)公司TiGenix，2018年被武田5.2億歐元收購(gòu)。其開(kāi)發(fā)的脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品Cx611進(jìn)行了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（NCT01663116）和細(xì)菌性肺炎（NCT03158727）臨床研究；Cx601目前在進(jìn)行多項(xiàng)克羅恩病的臨床研究（CT03279081，NCT04701411，NCT05113095）。

挑戰(zhàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞的異質(zhì)性，以及多次使用之后出現(xiàn)類(lèi)似于移植排斥的反應(yīng)。

2. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為免疫穩(wěn)態(tài)維持的主力軍，基于Treg的多個(gè)臨床已經(jīng)開(kāi)展。

3. 髓源性抑制細(xì)胞

髓源性抑制細(xì)胞已經(jīng)被報(bào)道可以抑制多種免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，是備受關(guān)注的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，參考閱讀：腫瘤MDSCs表型及四類(lèi)藥物。

在自身免疫性疾病，臨床前研究的結(jié)果是相互矛盾的。有些研究顯示MDSCs可以增加CIA小鼠模型中的Th17細(xì)胞，加重疾病，而有些研究則顯示MDSCs可以減少Th17細(xì)胞，具有治療潛力。

因?yàn)榕R床前數(shù)據(jù)的不一致，目前沒(méi)有臨床研究使用MDSCs治療自身免疫性疾病。

參考資料

1. D.-C. Tian, C. Zhang and M. Yuan et al. Incidence of multiple sclerosis in China: A nationwide hospital-based study， The Lancet Regional Health - Western Pacific 1 (2020)

2. Basil Sharrack et al，Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE）， Bone Marrow Transplantation (2020) 55:283–306

3. Tobias Alexander et al，Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplantation; https://doi.org/10.1038/s41409-022-01702-w

4. Park EH, Lim HS, Lee S, Roh K, Seo KW, Kang KS, Shin K. Intravenous infusion of umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis: a phase Ia clinical trial. Stem Cells Transl Med 2018;7:636-642

5. álvaro-Gracia JM, Jover JA, García-Vicu?a R, Carre?o L, Alonso A, Marsal S, Blanco F, Martínez-Taboada VM, Taylor P, Martín-Martín C, et al. Intravenous administration of expanded allogeneic adiposederived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Ann Rheum Dis 2017;76:196-202