干細(xì)胞移植在治療風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用案例

風(fēng)濕病是一組侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織為主的疾病，是一組累及骨關(guān)節(jié)、其周圍軟組織（肌肉、肌腱、滑膜、軟骨等）及其他相關(guān)組織器官的慢性疾病。其中多數(shù)為自身免疫性疾病。發(fā)病多較隱蔽而緩慢，病程較長，且大多具有遺傳傾向。

風(fēng)濕?。?/span>廣義上認(rèn)為凡是引起骨關(guān)節(jié)，肌肉疼痛的疾病皆可歸屬為風(fēng)濕病。延續(xù)下來，至今在風(fēng)濕病分類上，廣義的已有100多種疾病，包括了感染性、免疫性、代謝性、內(nèi)分泌性、遺傳性、退行性、腫瘤性、地方性、中毒性等多種原因引起的疾病。狹義上應(yīng)該僅限于內(nèi)科與免疫相關(guān)范疇的幾十種疾病。其中有些病還是跨學(xué)科的，如痛風(fēng)，骨性關(guān)節(jié)病，感染性關(guān)節(jié)炎等。

疾病分類

1. 以關(guān)節(jié)炎為主的：如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( RA)，斯惕爾病又分為幼年型和成人型，強(qiáng)直性脊柱炎（AS)，銀屑病關(guān)節(jié)炎。

2. 與感染相關(guān)的：如風(fēng)濕熱，萊姆病，賴特綜合征，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。

3. 彌漫性結(jié)締組織?。?/span>系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，原發(fā)性干燥綜合征(pSS), 系統(tǒng)性硬化癥(SSc),多發(fā)性肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，混合性結(jié)締組織病(MCTD)，血管炎。

近10年來，隨著免疫學(xué)的飛躍式發(fā)展，科學(xué)家對風(fēng)濕病的研究更多透徹，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已成為備受關(guān)注的話題，而關(guān)于如何治愈風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也成為了科學(xué)家研究的重點(diǎn)！

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。一方面，MSCs具有分化成骨和軟骨細(xì)胞的能力；另一方面，這些干細(xì)胞也參與免疫調(diào)節(jié)，從而減輕炎癥和抗纖維化，促進(jìn)血管修復(fù)，從而為風(fēng)濕病的治療帶來新的希望。

研究表明，BM-MSCs誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞低反應(yīng)性，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，顯著降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，預(yù)防嚴(yán)重骨和軟骨損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用和組織修復(fù)能力表明它們在治療嚴(yán)重難治性自身免疫性疾病方面具有潛力（圖1）。

干細(xì)胞移植對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的三大作用機(jī)制：

（1）再生：干細(xì)胞的再生能力可調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)合成代謝和分解代謝過程的失衡，然后通過旁分泌機(jī)制分泌各種生長因子，刺激軟骨再生。

（2）抗炎：干細(xì)胞通過抑制T細(xì)胞的增殖和Tregs細(xì)胞的活化來實(shí)現(xiàn)對炎性關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)作用，減少炎癥因子在關(guān)節(jié)腔的沉積。

（3）鎮(zhèn)痛：干細(xì)胞具有強(qiáng)大的組織修復(fù)能力，干細(xì)胞達(dá)到體內(nèi)受損關(guān)節(jié)部位后，可下調(diào)炎癥因子從而緩解疼痛感。

間充質(zhì)干細(xì)胞和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的全身性自身免疫性疾病，其特征是滑膜增生和關(guān)節(jié)損傷，導(dǎo)致臨床上顯著的功能障礙并導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。

臨床案例：

在Ghoryani等人的研究中，自體BM-MSCs用于治療9名難治性RA患者。所有患者均單次靜脈注射自體BM-MSCs (1×106細(xì)胞/公斤）。MSCT后，28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評分 (DAS28)、視覺模擬評分 (VAS) 和紅細(xì)胞沉降率 (ESR) 值顯著降低，但未觀察到不良事件。這些發(fā)現(xiàn)表明，自體BM-MSCs可以減輕難治性RA的嚴(yán)重程度和活動(dòng)性。

王等人證明靜脈輸注UC-MSCs（每公斤體重1×107個(gè)細(xì)胞）在17名RA患者中產(chǎn)生了積極的結(jié)果：所有患者的飲食、睡眠、體力和疲勞都有顯著改善。輸液時(shí)，肝腎功能血常規(guī)檢查顯示血清免疫球蛋白、C3、C4結(jié)果無明顯變化，疾病活動(dòng)度下降。

在一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對照Ib/IIa期試驗(yàn)中，46名患者根據(jù)靜脈注射脂肪來源的 MSC（1、2、4×106在第1、5和18天，共報(bào)告了141起不良事件，其中133起為輕度或中度，無惡性腫瘤、血栓栓塞事件或死亡。給予MSCs的RA患者的臨床益處在3個(gè)月后似乎減少或波動(dòng)，表明需要進(jìn)行第二次移植。

綜上所述，這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以安全有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，顯著改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，預(yù)防疾病進(jìn)展；此外，第二次移植可以進(jìn)一步提高第一次移植的效果。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床治療的新選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞與強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種慢性進(jìn)行性脊柱炎性關(guān)節(jié)炎。

臨床案例：

王等人證明靜脈輸注同種異體BM-MSCs對活動(dòng)性AS患者是一種有效且安全的治療方法。

在李等人的一項(xiàng)研究中UC-MSCs的靜脈輸注顯示出有益的結(jié)果，包括安全性和AS患者的臨床癥狀減輕。然而，需要進(jìn)一步研究調(diào)查干細(xì)胞移植的有效性和靜脈注射治療AS的全身不良反應(yīng)，特別是因?yàn)樽罱难芯坑捎诘虯S病例數(shù)，尤其是在亞洲。

間充質(zhì)干細(xì)胞和系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種異質(zhì)性慢性自身免疫性疾病，其特征是出現(xiàn)多種自身抗體，包括抗核抗體 (ANA) 和多系統(tǒng)受累。

UC-MSCs在血清生物學(xué)指標(biāo)和腎功能方面表現(xiàn)出顯著改善。隨后，孫等人對87名難治性SLE患者進(jìn)行了單次靜脈注射1×106/kg異基因BM-或UC-MSCs的II期臨床研究，并報(bào)告4年隨訪時(shí)的完全緩解率為50%，而總生存率為94%。這些結(jié)果表明，MSCT在臨床上改善了難治性SLE患者的器官功能障礙，并且具有良好的臨床安全性，因?yàn)樗杏^察到的不良事件都與治療無關(guān)。

為了觀察可能的不良事件并評估長期安全性，9名SLE患者被輸注兩次BM-MSCs（1×106個(gè)細(xì)胞/kg，間隔一周）并隨訪6年。未觀察到其他不良事件，如心悸、頭痛、惡心或嘔吐。此外，在6年的隨訪期間，血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125和CA199在移植前后均未升高。

人們普遍認(rèn)為，60%的狼瘡患者在病程中的某個(gè)時(shí)間會(huì)出現(xiàn)臨床相關(guān)的腎炎，狼瘡腎炎 (LN) 是狼瘡患者死亡的主要原因。

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽單中心臨床試驗(yàn)中，81名活動(dòng)性和難治性LN患者接受了單劑量1×106/kgMSCs。該試驗(yàn)結(jié)果表明，12個(gè)月隨訪期間的總生存率為95% (77/81)。使用BILAG評分評估的LN活性在12個(gè)月的隨訪中顯著下降。使用SLEDAI評分評估的總疾病活動(dòng)在同種異體MSCT后顯著改善，而未觀察到與移植相關(guān)的不良事件。這些結(jié)果表明，在12個(gè)月的隨訪中，同種異體MSCT導(dǎo)致活動(dòng)性LN患者的腎臟緩解，證實(shí)它是難治性LN的潛在治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞和干燥綜合征

干燥綜合征 (SS) 是一種慢性全身性自身免疫性疾病，其特征是淋巴細(xì)胞浸潤到外分泌腺，如淚腺和唾液腺。

在Xu等人的一項(xiàng)研究中，24名SS患者（11例唾液腺損傷和13例多器官受累）靜脈注射UC-MSCs。該研究的結(jié)果表明，干細(xì)胞移植顯著減輕了SS癥狀，改善了干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（SSDAI）和VAS，唾液腺分泌增加，而沒有觀察到相關(guān)的副作用。

本研究證實(shí) MSCs 的治療效果是由于其免疫調(diào)節(jié)活性，如調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)Treg和Th2發(fā)育，抑制Th17和Tfh炎癥反應(yīng)。此外，作者還證明了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/CXC趨化因子受體4型（SDF-1/CXCR4）軸在改善唾液腺功能方面發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，UC-MSCT可顯著增加唾液流速，改善臨床癥狀，抑制炎癥。因此，異基因MSCT有可能成為一種新的、有效的、安全的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞和多發(fā)性肌炎/皮肌炎

多發(fā)性肌炎/皮肌炎 (PM/DM) 是一種以近端骨骼肌無力和明顯皮膚表現(xiàn)為特征的自身免疫性疾病，已知會(huì)影響肌肉、肺和腎臟等多個(gè)器官。

在Liang等人的一項(xiàng)長期回顧性研究中。32名PM和DM患者靜脈注射1×106/kgMSCs。為期9年的隨訪研究結(jié)果表明，患者的癥狀和血清學(xué)指標(biāo)有所改善，表明干細(xì)胞移植在PM和DM中的有效性和安全性，而11例患者因與移植無關(guān)的原因死亡。

在Lai等人的另一項(xiàng)研究中，將81名PM/DM患者隨機(jī)分為兩組：對照組44名患者單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療6個(gè)月，而移植組37名患者靜脈注射3.5–5.2×107UC-MSC。該研究的結(jié)果表明，兩組的肌酸激酶值均顯著降低；但移植組在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)均優(yōu)于對照組，且移植組肺功能明顯改善。1例患者在移植后死亡，未發(fā)生移植相關(guān)并發(fā)癥。

目前，研究PM/DM的研究很少，需要大規(guī)模和隨機(jī)的臨床研究來評估干細(xì)胞移植在PM/DM患者中的長期有效性和安全性，包括腫瘤和感染的風(fēng)險(xiǎn)，以及作為最佳移植劑量和時(shí)間表（表1）。

表1間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用

結(jié)果表明干細(xì)胞移植治療對風(fēng)濕性疾病有顯著改善，并且安全性良好，極少出現(xiàn)不良事件。

間充質(zhì)干細(xì)胞和系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和各種內(nèi)臟器官中細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積增加。

在 Liang 等人的一項(xiàng)長期回顧性研究中。39名SSc患者靜脈注射1×106/kgMSCs。9年隨訪結(jié)果顯示，所有患者的皮膚癥狀和血清學(xué)指標(biāo)均有改善，證明MSCT治療SSc的有效性和安全性，而6例患者的死亡與移植無關(guān)。

在Keyszer等人2011年的一項(xiàng)研究中。5名重癥SSc患者靜脈注射0.2-1.8×106/kgMSCs。在這5名患者中，3名患者肺部受累1名患者患有肺纖維化），4名患者患有皮膚潰瘍，2名患者患有肌炎。6個(gè)月內(nèi)，4例患者皮膚癥狀改善，3例肢體壞死明顯減輕。由于病例的異質(zhì)性，無法就BM-MSCT的療效得出明確的結(jié)論。然而，基于這些結(jié)果，BM-MSCT似乎對SSc患者是安全的，皮膚潰瘍的愈合是該療法最顯著的治療效果。

結(jié)論與展望

參考文獻(xiàn)：Wang, Y., Ma, D., Wu, Z.等。間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用。 干細(xì)胞研究 12, 567 (2021)。https://doi.org/10.1186/s13287-021-02635-9