糖尿病是一種常見的慢性疾病，有著“三高一少”的特點，即多飲、多食、多尿、體重減輕。糖尿病是常見病、多發(fā)病。是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。目前在世界范圍內，糖尿病患病率、發(fā)病率和糖尿病患者數量急劇上升。DM影響多個器官系統(tǒng)并導致多種血管和幾種非血管并發(fā)癥，這是導致過早死亡的主要原因。

2型糖尿病主要病理特征：2型糖尿?。═2DM）的主要特征是胰島素抵抗（IR）和胰島素分泌受損。慢性炎癥過程導致IR，也可能阻礙胰腺β細胞功能。隨著病程的發(fā)展，β細胞功能以每年6~8%的速度下降，在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。已經證明T2DM的發(fā)病機制與全身性低度慢性炎癥有關。營養(yǎng)過剩首先導致脂肪組織肥大，導致促炎細胞因子和抗炎細胞因子失衡，促進免疫細胞浸潤。脂肪組織的炎癥因子和趨化因子隨后被釋放到循環(huán)中并影響多種組織，包括β細胞、脂肪組織、肝臟和肌肉，最終導致胰島素敏感性和β細胞功能惡化。

傳統(tǒng)療法治療2型糖尿病效果不佳：T2DM的初始治療通常包括改變生活方式和口服降糖藥。然而，許多患者逐漸難以達到理想的血糖控制。這些患者最終需要胰島素來降低血糖水平。T2DM患者的余生通常都需要這些藥物。因此，應關注不利影響的風險。最重要的是，這些治療僅降低血糖水平，但對糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的不可逆胰腺β細胞損傷沒有影響。因此，探索治療糖尿病和維持治療效果的替代方法迫在眉睫。

干細胞治療2型糖尿病的基本原理

近年來，已經證明干細胞具有自我更新、分化成其他細胞系和免疫調節(jié)的特征?；诩毎寞煼門2DM的管理提供了一種新的范式，用于創(chuàng)造無限來源的胰島素產生細胞、修復β細胞功能、調節(jié)新陳代謝和改善免疫功能障礙。然而，有多種類型的干細胞具有不同的效力和來源；因此，治療效果和效用是不同的。在本文中，我們專注于探索干細胞治療T2DM的最佳選擇，并深入了解其潛在機制。

干細胞

干細胞是具有克隆形成潛力的生物細胞，可以自我更新和分化成多種類型的細胞。它們負責器官和組織的再生和發(fā)育。干細胞分為三種類型，包括胚胎干細胞（ESCs）、成體干細胞（ASCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）。根據分化潛能，干細胞可分為全能干細胞、多能干細胞、專能干細胞、寡能干細胞和單能干細胞。

目前治療2型糖尿病的細胞主要有三種，胚胎干細胞，誘導多能干細胞，成體干細胞。

如表1所示，ASCs可以避免與iPSCs相關的突變和潛在副作用。同時，ASCs的免疫原性是三種干細胞類型中最低的。此外，ASC應用程序可以克服倫理和法律問題，因為它們可以從自體形式中分離出來。這些表明ASC是臨床應用的最有利選擇。

表1三種干細胞類型的優(yōu)缺點

間充質干細胞在治療2型糖尿病的臨床應用

間充質干細胞是目前2型糖尿病治療中研究最多的細胞。最近，一些使用不同來源的MSCs治療T2DM的I/II期臨床試驗的小樣本已經進行（見附件1）。

骨髓間充質干細胞：T2DM的第一項研究是一項前瞻性 I 期研究，采用胰內BM-MSCs輸注和高壓氧治療 (HOT) 聯(lián)合治療。該試驗表明，在1年的隨訪中，聯(lián)合治療逐漸改善了T2DM患者的代謝變量并減少了胰島素需求。

幾項研究確實證明了干細胞移植在2型糖尿病中的功效。

班薩利等人同樣發(fā)現，70%的患者的胰島素需求減少了≥50%。30%的患者在胰內BM-MSCs移植后能夠完全停止使用胰島素，并伴有體重減輕和β細胞功能改善。

班薩利等人。此后進行了一項隨機安慰劑對照研究，并通過兩次治療改進了干細胞治療方法。干預組患者通過胰內注射接受BM-MSCs，12周后通過肘前靜脈給予第二次外周BM-MSCs注射。干預組82%的患者實現了≥50%的胰島素需求減少，而常規(guī)組的患者均未實現。

最近，Bhansali 等人比較了BM-MSC和BM-MNC移植在T2DM中的療效和安全性。它探討了兩組導致近67%患者的胰島素需求持續(xù)減少，這是由于MSC提高了胰島素敏感性并伴隨IRS-1基因表達增加，而MNC在高血糖鉗夾期間增加了第二階段C肽反應。為了觀察MSC治療的長期效果，Hu等人。大樣本研究發(fā)現，HbA1c水平逐漸下降，并在MNC治療后第一年末達到最低水平（基線7.95±0.64%，12個月6.70±0.70%）。然而，在接下來的2年中出現了輕微的波動。同時，植入后1年C肽有所改善，隨后2年C肽呈下降趨勢。

胎盤來源間充質干細胞：胎兒附件衍生的MSC與ESC具有更高的相似性，但比其他常見的 MSC 類型具有更大的分化潛力。

幾項研究已經觀察到胎兒附件來源的 MSCs 的有效性和安全性。T2DM患者通過一次靜脈內注射和一次胰內血管內注射（導管插入術）接受沃頓氏凝膠衍生的 MSC (WJ-MSC) 移植。這種療法不僅改善了代謝控制和β細胞功能，還減少了炎癥細胞因子和T細胞計數。

關等人表明兩次靜脈注射WJ-MSCs通過增加C肽和降低HbA1c水平來改善糖尿病狀態(tài)。有趣的是，調節(jié)性T (Treg) 細胞數量顯示臍帶衍生MSC (UC-MSC) 輸注后呈增加趨勢，同時胰島素需求量略有減少。與BM-MSCs的長期效應相似，WJ-MSCs在隨訪后期會引起輕微波動。輸注WJ-MSC的患者HbA1c逐漸下降，最低水平在隨訪第6個月，之后HbA1c保持穩(wěn)定18個月，隨后在剩余的隨訪期內出現輕微波動。空腹血清C肽在3個月時達到峰值，18個月后略有下降。WJ-MSC輸注還同時降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，包括糖尿病性視網膜病變、神經病變和腎病。

脂肪來源間充質干細胞的優(yōu)勢性：繼BM-MSCs和胎兒附件來源的MSCs之后，脂肪來源的MSCs (AD-MSCs) 因其易于獲取、來源豐富、位于皮下位置和更長的孵育時間而成為臨床細胞治療的替代選擇。與BM-MSCs相比，AD-MSCs收獲時疼痛較小，衰老較晚，優(yōu)于維持增殖能力和分化潛能，免疫抑制活性增加約三倍。與胎兒附件來源的 MSC 相比，AD-MSC的倫理問題較少。因此，從理論上講，AD-MSCs可能是更好的臨床應用候選者。

脂肪間充質干細胞在治療2型糖尿病的作用機制

間充質干細胞的獨特特性是再生，包括再生細胞、組織和器官。免疫調節(jié)和免疫抑制作用是MSCs的另一個重要特性，這使得基于MSC的治療可用于炎癥和自身免疫性疾病。圖1總結了脂肪間充質干細胞在2型糖尿病中應用的潛在機制。

促進胰島素生產：在T2DM中，來自各種來源的MSCs有可能分化為產生胰島素的細胞 (IPCs)。該效果可以通過高血糖來改善。

改善胰島素抵抗：除了胰島β細胞功能障礙外，胰島素抵抗在T2DM的發(fā)生過程中也起著至關重要的作用。

調節(jié)肝糖代謝：謝等人。表明AD-MSC輸注可在24小時內迅速緩解T2DM大鼠的高血糖。AD-MSCs在恢復T2DM中葡萄糖穩(wěn)態(tài)的這種急性作用不能通過改善β細胞功能和胰島素抵抗來完全解釋。肝臟通過調節(jié)糖原代謝和糖異生在維持正常葡萄糖水平方面發(fā)揮重要作用。

結論：幾項臨床研究表明，間充質干細胞療法可能有望成為治療2型糖尿病的新策略。雖然間充質干細胞治療糖尿病的安全性和有效性已在動物研究和部分I/II期臨床試驗中得到證實，但在臨床應用中仍有許多問題有待解決。MSC來源的選擇是MSC臨床治療的基礎。由于不同來源的間充質干細胞對改善T2DM都有一定的效果，因此需要更多地考慮容易獲得和無倫理沖突。這些使自體AD-MSCs成為基于細胞的治療的理想候選者。AD-MSCs能夠分化為IPCs，可以恢復胰島β細胞，改善胰島素抵抗，調節(jié)肝糖代謝，促進免疫抑制。

綜上所述，糖尿病對患者的壽命和生活質量造成了很大的影響。干細胞移植技術的發(fā)展，給糖尿病及其并發(fā)癥的治療帶來了新希望。目前，相關臨床研究正在廣泛開展，相信未來，更多的糖尿病患者會受益于此項技術。

參考資料：齊，Y.，馬，J.，李，S.等人。脂肪來源的間充質干細胞在治療 2 型糖尿病患者中的適用性。 干細胞研究 10, 274 (2019)。https://doi.org/10.1186/s13287-019-1362-2