干細胞治療腎纖維化：腎纖維化發(fā)病機制和臨床研究進展

慢性腎臟病 (CKD) 是一種主要的流行病學(xué)、臨床和生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，具有高患病率和高死亡率。CKD可進展為終末期腎病，并導(dǎo)致嚴重的經(jīng)濟和社會負擔。CKD的病因主要有糖尿病腎病、高血壓腎病、原發(fā)性慢性腎小球腎炎、慢性間質(zhì)性腎小球腎炎和慢性腎小管疾病，這些疾病可引起腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能障礙。慢性炎癥可刺激腎纖維化，也是CKD的重要誘因和進展因素，在各種細胞中，巨噬細胞參與調(diào)節(jié)CKD患者的腎纖維化。

導(dǎo)致腎纖維化的病理基礎(chǔ)：腎纖維化常導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，其主要病理基礎(chǔ)為腎小管萎縮和細胞外基質(zhì)（ECM）異常增多和過度沉積。炎癥細胞浸潤、成纖維細胞活化擴張、ECM成分沉積、腎小管萎縮、微血管變薄是腎纖維化的主要病理事件?？梢愿纳颇I祖細胞對再生的承諾的化合物可以減輕腎纖維化，并且有令人信服的證據(jù)表明某些化合物可以調(diào)節(jié)具有內(nèi)在再生潛力的腎組織。在損傷后沒有恢復(fù)丟失的腎單位組織的情況下，僅減輕纖維化不足以修復(fù)腎功能。

因此，刺激內(nèi)源性組織再生可能是治療腎臟疾病的一種有吸引力的策略。目前的證據(jù)表明，補體活性超越先天宿主防御，補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)干細胞分化、組織修復(fù)和纖維化進展等過程。

腎纖維化的標志之一是ECM過度沉積，而ECM積聚可導(dǎo)致腎功能衰竭。因此，ECM過度產(chǎn)生和減少之間的不平衡可導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。足細胞和內(nèi)皮細胞的損傷以及系膜細胞的增殖參與了腎小球硬化的發(fā)病機制。

干細胞療法在治療腎纖維化中的應(yīng)用價值

干細胞在適當條件下具有多向分化能力和再生潛能，且容易獲得。目前，有一些研究表明干細胞可以緩解ECM的積聚和腎纖維化。干細胞根據(jù)發(fā)育階段可分為兩種類型：胚胎干細胞和成體干細胞。根據(jù)其分化潛能，干細胞還可分為全能干細胞、多能干細胞和單基因干細胞，其特點是多向分化、無限分裂和增殖。

干細胞可以延緩腎纖維化的進展。間充質(zhì)干細胞可影響促炎細胞因子的激活并抑制纖維化信號通路，主要是TGF-β1/Smad、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/ERK和PI3K/AKT。此外，AMSCs在腎間質(zhì)纖維化治療過程中可降低IL-1β、TNF-α和IL-6，抑制TGF-β1/Smad2/3/7信號通路的激活。MSCs可以通過減少EMT來抑制纖維化，并且可以通過減少ECM積累來改善腎纖維化（圖1）。

目前，用于治療腎纖維化的干細胞以間充質(zhì)干細胞（MSCs）居多，包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、臍帶血間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）。

間充質(zhì)干細胞治療腎纖維化的臨床應(yīng)用（安全性和有效性）

一項臨床 I 期試驗表明，在心臟手術(shù)后，AKI高?；颊呓邮芰水惢騇SC，發(fā)現(xiàn)異基因MSC可行且安全。

譚等人。發(fā)現(xiàn)，與抗IL-2受體抗體誘導(dǎo)治療相比，自體BM-MSCs可以降低機會性感染的風險，降低急性腎排斥反應(yīng)的發(fā)生率，更好地預(yù)測腎功能。此外，BM-MSCs不會增加不良事件，對腎移植的存活率也沒有負面影響。

Reinders 等人從終末期腎病 (ESRD) 患者和年齡匹配的健康對照中提取BM-MSC，發(fā)現(xiàn)這些細胞具有相似的表型和功能特征。

此外，研究人員還評估了自體BM-MSCs對腎移植后排斥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)2例無排斥反應(yīng)的腎小管炎患者腎間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮（IF/TA）得到緩解，使用自體BM-移植、IF/TA和亞臨床排斥中的MSC在臨床上是實用且安全的。研究人員還表明，自體BM-MSCs可促進他克莫司戒斷并減少腎移植受者的腎纖維化。BM-MSCs在預(yù)防腎纖維化方面取得了良好的效果，被證明是安全的，可以保護腎臟結(jié)構(gòu)和功能，這表明等待腎移植的患者取得了良好的進展。

我們擔心腎移植患者對供體來源的細胞治療的同種異體免疫反應(yīng)。同種異體間充質(zhì)干細胞可以引發(fā)針對供體的免疫反應(yīng)，這會增加器官排斥的發(fā)生率并影響同種異體移植物的存活。

Reinders等人嘗試使用同種異體BM-MSCs來確認其在腎移植受者中的療效和安全性，他們表明同種異體BM-MSCs是一種有效且安全的治療方法。在我們之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，MSC組的蛋白尿低于對照組，MSC組的不良事件發(fā)生率也低于對照組。

結(jié)論

目前，利用干細胞治療腎纖維化的思路主要集中在纖維化的機制上，目的是通過抑制纖維化信號通路來治療腎纖維化。與腎纖維化的其他治療方法相比，干細胞具有幾個優(yōu)點。

(1)干細胞具有很強的增殖能力和多向分化潛能，可以增殖、分化、產(chǎn)生多種后代。

(2)通過細胞間相互作用和細胞因子的產(chǎn)生抑制T細胞增殖和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

(3)干細胞方便且易于分離、培養(yǎng)、擴增和純化，這些細胞經(jīng)過多次擴增傳代后仍保留干細胞的特性。

(4)干細胞具有低免疫原性。由于這些細胞處于原始狀態(tài)，不易被識別，因此不存在血型匹配問題，也沒有免疫排斥的特征。

(5)長期傳代可將這些細胞分化成各種細胞類型，如腎先天細胞、肌肉細胞、肝細胞、成骨細胞和軟骨細胞，而不改變它們的生物學(xué)特性。

(6)歸巢（targeting--targeting）是這些細胞的一個特征。損傷信號可以刺激干細胞向受損器官和組織的遷移和分化，促進對受損病灶的歸巢和受損細胞的修復(fù)。

綜上所述：與傳統(tǒng)的治療方法相比，間充質(zhì)干細胞移植治療腎纖維化在控制尿素氮、血清肌酐和24h白蛋白尿定量方面，療效顯示干細胞移植治療腎纖維化是可行的，尤其在改善患者腎功能方面效果顯著。為腎病治療開辟了新思路。輔以傳統(tǒng)治療，大大提高了難治性腎病的治療效果。