干細(xì)胞治療缺血性心肌病的臨床試驗(yàn)

缺血性心肌病屬于冠心病的一種特殊類型或晚期階段,是指由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起長(zhǎng)期心肌缺血，導(dǎo)致心肌彌漫性纖維化，產(chǎn)生與原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病類似的臨床綜合征。

缺血性心肌病發(fā)病的原因：致顯著發(fā)病率和死亡率的心臟損傷仍然是死亡的主要原因。在缺血性和非缺血性心肌病中檢測(cè)到不同程度的心肌功能障礙和纖維化。疤痕組織的形成也會(huì)改變鄰近心肌的灌注是缺血性心肌病中要克服的主要因素。在過(guò)去的幾十年中，治療方式得到了很大的發(fā)展，重點(diǎn)是緩解癥狀、預(yù)防疾病進(jìn)展以及提高生存率和生活質(zhì)量。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 療法已成為允許心肌修復(fù)和再生的有前途的治療方法之一 。不同類型的細(xì)胞，例如外周血/循環(huán)祖細(xì)胞、造血和間充質(zhì)間質(zhì)骨髓 (BM) 細(xì)胞、心臟干細(xì)胞、干細(xì)胞、成肌細(xì)胞和脂肪組織衍生細(xì)胞，已在心血管疾病的不同環(huán)境中獲得了有希望的結(jié)果。

MSCs的目標(biāo)特性是它們?cè)谥踩肴毖M織時(shí)促進(jìn)血管生成和分化的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性已得到充分證實(shí)，并在多項(xiàng)薈萃分析中得到報(bào)告，而其療效仍在研究中。動(dòng)物模型和首次臨床試驗(yàn)顯示，在左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 改善、疤痕負(fù)擔(dān)減少和心肌梗塞 (MI) 后更好的組織灌注方面取得了積極成果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心肌病的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗纖維化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性。

它們?cè)谘装Y介質(zhì)的表達(dá)中發(fā)揮作用，這些介質(zhì)干擾歸巢、趨化因子-趨化因子受體相互作用、與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、遷移到內(nèi)皮細(xì)胞以及通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲。

間充質(zhì)干細(xì)胞抑制慢性炎癥過(guò)程中釋放的幾種免疫標(biāo)志物。在擴(kuò)張型心肌病患者中，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)恢復(fù)內(nèi)皮功能來(lái)改善心臟功能，進(jìn)而增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈循環(huán)。在缺血性心肌病患者中，抗纖維化作用是最理想的效果，因?yàn)樗梢詼p少疤痕負(fù)擔(dān)并逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性的分子。這些分子具有良好的全身作用，例如改善骨骼肌性能和器官供氧，尤其是在靜脈內(nèi)施用MSCs后。MSC機(jī)制與心肌病關(guān)鍵成分之間的主要關(guān)系如圖1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞的目標(biāo)特性。MSC作用機(jī)制（紅色圓圈）與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭關(guān)鍵成分（藍(lán)色圓圈）的關(guān)系

MSCs的再生能力歸因于幾種機(jī)制，特別是它們的旁分泌活動(dòng)。MSCs分泌不同的生長(zhǎng)因子，如SDF-1α、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胎盤生長(zhǎng)因子。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心肌病的臨床案例

在動(dòng)物模型中，MSC治療急性和慢性MI取得了積極的結(jié)果，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果存在分歧。在TAC-HFT試驗(yàn)中報(bào)告了LVEF、左心室收縮末期容積 (LVESV) 和左心室舒張末期容積 (LVEDV) 的無(wú)顯著改善，而在MSC中觀察到LVEF增加而LVESV降低且LVEDV沒(méi)有變化-HF試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)都在缺血性HF患者中部署了自體BM-MSCs的心肌內(nèi)注射。

Williams等人顯示梗死面積減小、左心室反向重構(gòu)、局部心肌壁收縮性改善、舒張末期和收縮末期容積 (LVEDV/LVESV) 減少。在缺血性心肌病中，Haack-S?rensen等人報(bào)告了身體能力和LVEF的改善。在MSC治療12個(gè)月后患有難治性心絞痛的穩(wěn)定慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者。

此外，李等人在ST段抬高心肌梗塞 (STEMI) 患者的罪魁禍?zhǔn)坠跔顒?dòng)脈中注射BM-MSCs6個(gè)月后，顯示出心肌灌注和整體心臟功能的改善，具有良好的安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心肌病的臨床療效：來(lái)自臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)（表1）

此外，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明了胚胎或成人心臟祖細(xì)胞移植的功效。據(jù)報(bào)道，心臟功能的改善，大量分化心肌細(xì)胞的生成，以及疤痕大小和心臟重塑的減少。事實(shí)上，F(xiàn)ernandes等人發(fā)現(xiàn)，從胚胎干細(xì)胞移植心血管祖細(xì)胞后，心臟功能的改善明顯優(yōu)于BM單核干細(xì)胞。

SCIPIO研究是第一項(xiàng)研究自體心臟祖細(xì)胞在缺血性心肌病臨床環(huán)境中的治療益處的臨床試驗(yàn)，從而顯示心臟功能參數(shù)增加，并且在1年的隨訪中沒(méi)有腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法已證明其在不同形式的缺血性心臟病中的安全性和有效性。

近年來(lái)心血管疾病高發(fā)，缺血性心肌病患病率高，預(yù)后不佳，是危害人類健康的第一殺手。干細(xì)胞已被證實(shí)可修復(fù)損傷心肌、改善心功能，且來(lái)源與獲取都比較方便，相信隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞治療技術(shù)將越來(lái)越成熟，不僅在心血管領(lǐng)域，更能在多種疑難性、難治性疾病中展現(xiàn)療效，為更多的患者帶去希望。